CERTICAN İstenmeyen etkileri

CERTICAN İstenmeyen etkiler

CERTICAN 0.25 mg 60 suda çözünür tablet

). İmmün sistemi baskılanmış hastaların duyarlı olabileceği fırsatçı durumlar arasında şunlar bulunmaktadır: böbrekte greft kaybına yol açabilen BK virüsü ile bağlantılı nefropati ve potansiyel olarak ölümcül JC virüsü ile bağlantılı progresif çoklu lökoensefalopati (PML). Genellikle toplam immünosupresif yükle bağlantılı olan bu enfeksiyonlar, bozulan böbrek greft fonksiyonu ya da nörolojik semptomların olduğu, immün sistemi baskılanmış hastaların ayırıcı tanısında göz önüne alınmalıdır.

CERTICAN ile yapılan klinik çalışmalarda, transplantasyonu izleyen 12 ay boyunca, Pneumocystis jiroveci (carinii) pnömonisine karşı antibiyotik profilaksisi uygulanmıştır. Özellikle sitomegalovirüs (CMV) hastalığı riski yüksek vakalarda olmak üzere transplantasyonu izleyen 3 ay süreyle CMV profilaksisi önerilmiştir.

Şiddetli karaciğer fonksiyonu bozukluğu

Everolimusun şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir. Everolimusun tam kandaki C0 (doz-öncesi) konsantrasyonlarının, karaciğer bozukluğu olan hastalarda yakından izlenmesi önerilir.

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ve indüktörleri ile etkileşimler

Beklenen faydalar, doğabilecek risklerden fazla olmadığı sürece everolimusun, güçlü CYP 3A4 inhibitörleri (örneğin ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromisin, telitromisin, ritonavir) veya indüktörleri (örneğin rifampisin, rifabutin) ile birlikte kullanılması önerilmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Lenfomalar ve diğer maligniteler

4.8. İstenmeyen etkiler

). Bu konudaki mutlak risk, belirli bir immünosupressif ilacın kullanılmasına değil de, bağışıklığın baskı altında kaldığı sürenin uzunluğuna ve bu baskının şiddetine bağlı gözükmektedir. Bu nedenle hastalar, deri neoplazmaları açısından düzenli aralıklarla izlenmeli ve kendilerine ultraviyole ışık ve güneş ışığı altında mümkün olduğunca az kalmaları ve gerekli koruyucu güneş kremlerini kullanmaları önerilmelidir.

Hiperlipidemi

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

). Bu durumda, hiperlipidemisi olan hastalarda CERTICAN dahil immünosupessif ilaçlar kullanmaya başlanmadan önce mutlaka bir risk/fayda değerlendirmesi yapılmalıdır. Bunun gibi, ciddi refrakter hiperlipidemisi olan hastalarda CERTICAN tedavisine devam edilip edilmemesi konusunda yeniden bir risk/fayda değerlendirmesi yapılmalıdır.

HMG-CoA redüktaz inhibitörü ve/veya fibrat kullanan hastalar, her iki ilaç sınıfının da reçete bilgilerinde belirtilen rabdomiyoliz ve diğer advers olayların gelişme olasılığı açısından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Anjiyödem

CERTICAN anjiyödem gelişimi ile ilişkilendirilmiştir. Bildirilen vakaların büyük kısmında hastaların eşzamanlı ilaç olarak ACE inhibitörleri kullandığı belirlenmiştir.

Nefrotoksisite

Tam doz siklosporinle birlikte uygulanan CERTICAN böbrekte fonksiyon bozukluğu riskini arttırmaktadır. Böbrekte fonksiyon bozukluğundan kaçınmak için CERTICAN ile kombinasyon halinde kullanılırken siklosporin dozunun azatılması gerekmektedir._Böbrek fonksiyonunun bütün hastalarda düzenli aralıklarla izlenmesi önerilir. Serum kreatinin düzeyleri yükselen hastalarda, immünosupressif tedavide gerekli ayarlamalar yapılması ve özellikle de siklosporin dozunun azaltılması düşünülmelidir. Böbrek fonksiyonu üzerinde zararlı etkisi olduğu bilinen diğer ilaçlar, CERTICAN ile birlikte ihtiyatla kullanılmalıdır.

Proteinüri

De-novo böbrek nakli alıcılarında siklosporin ile birlikte CERTICAN kullanımı proteinüride artışla ilişkilendirilmiştir. Risk, daha yüksek everolimus kan düzeyleri ile artış göstermektedir.

Bir kalsinörin inhibitörünü (CNI) içeren idame immünosupresif tedavi altındayken, hafif şiddette proteinürisi olan böbrek nakli hastalarında, CNI’nın CERTICAN ile değiştirilmesi durumunda proteinüride ağırlaşma bildirilmiştir. CERTICAN’ın bırakılması ve CNI’ya tekrar başlanması durumunda eski duruma geri dönüşüm gözlenmiştir. Bu tip hastalarda CNI’dan CERTICAN’a geçişin güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir.

CERTICAN alan hastalar proteinüri açısından izlenmelidir.

Böbrek greft trombozu

Çoğu zaman transplantasyon sonraki ilk 30 gün içinde olmak üzere, böbrekte, greft kaybıyla sonuçlanan arteryal ve venöz tromboz riskinde artış bildirilmiştir.

Yara iyileşmesi komplikasyonları

CERTICAN, diğer mTOR inhibitörleri gibi, daha fazla cerrahi müdahale gerektirebilen yara açılması, sıvı toplanmaları ve yara enfeksiyonu gibi transplantasyon sonrası komplikasyonları arttırarak yara iyileşmesinde bozulmalara neden olabilir. Lenfosel, böbrek nakli alıcılarında en sık bildirilen bu tip bir olaydır ve yüksek vücut kitle indeksi olan hastalarda daha sık görülme eğilimi vardır. Perikard ve plöral efüzyon sıklığı kalp nakli alıcılarında daha yüksektir.

Trombotik mikroanjiyopati/Trombotik trombositopenik purpura/Hemolitik üremik sendrom

Bir kalsinörin inhibitörü (CNI) ile birlikte eşzamanlı CERTICAN kullanımı, CNI ile indüklenen trombotik mikroanjiyopati/trombotik trombositopenik purpura/hemolitik üremik sendrom riskini arttırabilir.

İnterstisyel akciğer hastalığı/enfeksiyöz olmayan pnömoni

4.8. İstenmeyen etkiler

Yeni başlangıçlı diyabet

CERTICAN’ın nakilden sonra yeni başlangıçlı diyabet riskini arttırdığı gösterilmiştir. CERTICAN ile tedavi edilen hastalarda kan glukoz konsantrasyonları yakından izlenmelidir.

Erkeklerde infertilite

Literatürde mTOR inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda geri dönüşümlü azoospermi ve oligospermi raporları bulunmaktadır. Klinik öncesi toksikoloji çalışmalarında everolimusun spermatogenezi azaltabileceği gösterilmiş olduğundan, erkeklerde infertilite, uzun vadeli CERTICAN tedavisinin potansiyel bir riski olarak düşünülmelidir.

Yardımcı maddelere intolerans riski

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Everolimus öncelikle karaciğerde sitokrom P450 enzim sisteminin 3A4 izoformu (CYP 3A4) tarafından, az miktarda olmak üzere de barsak duvarında metabolize edilir ve çok sayıda ilaç için dışa atma pompası (efflux pompası) ödevini üstlenen P-glikoproteinin bir substratıdır. Bu durumda CYP 3A4 ve/veya P-glikoprotein üzerinde etki gösteren ilaçlar, everolimusun emilimini ve daha sonraki metabolizmasını etkileyebilir. Everolimusun güçlü CYP 3A4 inhibitör veya indüktörleriyle kullanılması önerilmez. P-glikoprotein inhibitörleri everolimusun barsak hücrelerinden kan dolaşımına verilmesini azaltabilir ve kandaki everolimus konsantrasyonlarını artırabilir. Everolimus, CYP 3A4 ve CYP 2D6’yı in vitro kompetitif olarak inhibe ettiğinden, bu izoformlar tarafından metabolize edilen ilaçların konsantrasyonlarını yükseltebilir. Bu nedenle everolimusun, CYP 3A4 ve CYP 2D6 tarafından metabolize edilen, terapötik penceresi dar ilaçlarla birlikte kullanılması sırasında, ihtiyatlı olmak gerekir. Everolimusun bütün in vitro etkileşim çalışmaları, beraberinde siklosporin olmaksızın yapılmıştır.

Siklosporin (CYP 3A4 / P-glikoprotein inhibitörü):

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

). CERTICAN, böbrek veya kalp transplantasyonundan sonra mikroemülsiyon için siklosporin kullanan hastalarda, siklosporin farmakokinetiği üzerinde minör etkiye sahiptir.

Rifampisin (CYP 3A4 indüktörü):

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Atorvastatin (CYP 3A4 substratı) ve pravastatin (P-glikoprotein substratı):

Sağlıklı deneklere atorvastatin veya pravastatinle birlikte tek doz CERTICAN verilmesi; atorvastatin, pravastatin ve everolimus farmakokinetiğini etkilememiş; plazmadaki total HMG-CoA redüktaz aktivitesinin klinik önem taşıyacak şekilde etkilenmesine yol açmamıştır. Ancak bu sonuçlar, diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörleri için geçerli sayılamaz.

Hastalar, HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin Kısa Ürün Bilgisi’nde anlatılan şekilde rabdomiyoliz veya diğer advers olaylar açısından izlenmelidir.

Olası diğer ilaç-ilaç etkileşimleri:

Ilımlı CYP3A4 ve PgP inhibitörleri; örneğin flukonazol gibi antifungal ilaçlar, eritromisin gibi makrolid sınıfı antibiyotikler, verapamil, nikardipin ve diltiazem gibi kalsiyum kanal blokörleri, nelfinavir, indinavir, amprenavir gibi proteaz inhibitörleri, kandaki everolimus düzeylerini artırabilir. CYP3A4 indüktörleri, örn. St.John’s wort (Hypericum perforatum, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin gibi antikonvülsan ilaçlar, efavirenz, nevirapine gibi anti HIV ilaçları) everolimusun metabolizmasını artırarak kandaki everolimus düzeylerini azaltabilir.

Greyfurt ve greyfurt suyu, sitokrom P450 ve P-glikoprotein aktivitelerini etkilediğinden, tüketiminden kaçınılmalıdır.

Bağışıklama: İmmünosupressif ilaçlar aşı karşısındaki reaksiyonu etkileyebilir ve CERTICAN tedavisi sırasındaki aşılanma, daha az etkili olabilir. Canlı aşıların kullanımından kaçınılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Everolimusun, gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlara, everolimus tedavisi sırasında ve bu tedavinin durdurulmasını izleyen sekizinci haftanın sonuna kadar, etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi

CERTICAN gebelik sırasında yalnızca, anne adayında beklenen potansiyel faydalar, fetus üzerindeki potansiyel riskten daha fazlaysa kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Everolimusun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar uzerinde yapılan calısmalar, everolimusun sütle atıldığını göstermektedir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da CERTICAN tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına /tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına iliskin karar verilirken, emzirmenin cocuk acısından faydası ve CERTICAN tedavisinin emziren anne acısından faydası dikkate alınmalıdır. CERTICAN kullanan kadınlar bu nedenle, bebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Everolimusun araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıda listelenmiş olan advers reaksiyonların sıklığı, çok merkezli, randomize, kontrollü çalışmalarda siklosporin ve kortikosteroidlerle kombine halde bir CERTICAN rejimi ile tedavi edilmiş hastalarda gözlenen değerleri temsil etmektedir. Bunlar toplam 2497 hastayı kapsayan de novo böbrek nakli alıcıları üzerinde gerçekleştirilmiş beş çalışmayı ve 1531 hastayı kapsayan de novo kalp nakli alıcıları üzerinde gerçekleştirilmiş üç çalışmayı kapsamaktadır (bkz. bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler).

Tablo 1 faz III klinik çalışmalar (böbrek veya kalp nakli) sırasında karşılaşılan ve CERTICAN tedavisiyle olasılıkla ya da güçlü bir olasılıkla ilişkili olarak yorumlanan advers ilaç reaksiyonlarını içermektedir. Aksi belirtilmediği sürece bu hastalıklar, bir CERTICAN + siklosporin rejimini bir CERTICAN içermeyen siklosporin bazlı rejimle karşılaştıran faz III çalışmalarda insidanstaki artış ile belirlenmiştir (bkz. bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler). MedDRA standart organ sınıflarına göre hazırlanmıştır:

Advers ilaç reaksiyonları sıklıklarına göre aşağıda sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek >.1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1_CERTICAN ile olasılıkla ya da güçlü bir olasılıkla ilişkili advers ilaç

reaksiyonları

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Virüs, bakteri ve mantar enfeksiyonları, enfeksiyonları, pnömoni, sepsis, idrar yolu enfeksiyonu

Yaygın olmayan: Yara enfeksiyonu.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Lökopeni 1

Yaygın: Trombositopeni1, anemi1, koagülopati, trombotik trombositopenik purpura/hemolitik üremik sendrom.

Yaygın olmayan: Hemoliz, pansitopeni6

Endokrin hastalıkları

Yaygın olmayan: Erkeklerde hipogonadizm (testosteron düzeylerinde azalma, FSH ve LH düzeylerinde artma).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hiperkolesterolemi, hiperlipidemi. Yaygın: Hipertrigliseridemi, yeni başlangıçlı diyabet Kardiyak hastalıkları Çok yaygın: Perikardiyal efüzyon .

Vasküler hastalıkları

Yaygın: Hipertansiyon, lenfosel , venöz tromboembolizm, greft trombozu Seyrek: Lökositoklastik vaskülit6

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok yaygın: Plevral efüzyon2.

Yaygın olmayan: İnterstisyel akciğer hastalığı.

Seyrek: Pulmoner alveolar proteinoz.

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Karın ağrısı, ishal, bulantı, pankreatit, kusma, stomatit/ağızda ülserasyon Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın olmayan: Hepatit, karaciğer bozuklukları, sarılık, karaciğer fonksiyon testi anormallikleri1.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Anjiyonörotik ödem2 , akne, ameliyat yarası komplikasyonları Yaygın olmayan: Deri döküntüsü. Kas-iskelet ve bağ doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Miyalji.

Böbrek ve idrar hastalıkları

3

Yaygın: Proteinüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ödem, ağrı, iyileşmede bozulma

1Günde 3 mg CERTICAN kullanan hastalarda doza bağlı bir etki saptanmış ya da insidansın, istatistik anlam taşıyacak şekilde yüksek olduğu görülmüştür.

Kalp transplantasyonunda.

Böbrek transplantasyonunda.

4Gamma-glutamil transferaz, AST ve ALT yükselmesi. 5Çoğunlukla birlikte ADE inhibitörü alan hastalarda. 6 Pazarlama sonrası bulgu

Kontrol gruplarına yer vererek yapılan ve diğer immünosupresanlarla kombinasyon halinde CERTICAN (1.5 mg ya da 3.0 mg/gün) uygulanan toplam 2335_hastamn en az 1 yıl boyunca izlendiği klinik çalışmalarda, hastaların toplam %2.9’unda maligniteler gelişmiştir; bu hastaların %1.2’si deri maligniteleri ve %0.40’ı lenfoma veya lenfoproliferatif hastalık geliştirmiştir.

Advers olayların ortaya çıkması, immünosupressif tedavinin derecesine ve süresine bağlı olabilir. Temel çalışmalar sırasında mikro emülsiyon şeklindeki siklosporinle birlikte CERTICAN kullanan hastalarda serum kreatinin düzeylerinin, kontrol grubuna kıyasla yükseldiği görülmüştür. Mikroemülsiyon için siklosporin dozunun azaltılmasına eşlik eden advers olayların bir bütün olarak insidansında düşme kaydedilmiştir (bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler-Klinik çalışmalar).

Düşük doz siklosporinin kullanıldığı çalışmalarda CERTICAN’ın güvenlilik profili; serum kreatinin düzeylerindeki yükselmelerin daha seyrek görülmesi ve serumdaki ortalama ve medyan kreatinin düzeylerinin daha düşük olmasının dışında, diğer faz III çalışmalarında görülen ve tam doz olarak siklosporinin kullanıldığı 3 pivot çalışmada daha önce anlatıldığı gibi şekillenmiştir. Primer olarak böbrek ve kalp nakli alıcılarında CMV ve böbrek nakli alıcılarında BK virüsü olmak üzere viral enfeksiyonlar güncel olarak önerilen CERTICAN bazlı immünosupresif rejim ile düşük oranda gösterilmiştir(bkz. bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler-klinik çalışmalar).

CERTICAN doz aşımı

fazla dozda CERTICAN kullandıysanız doz aşımı bölümünü okuyun ve doktorunuza başvurun.