CERTICAN hangi hastalıklarda kullanılır?

CERTICAN hangi hastalıkların tedavisinde kullanılır?

CERTICAN 0.25 mg 60 suda çözünür tablet Terapötik endikasyonlar

CERTICAN, allojeneik böbrek veya kalp nakledilen ve düşük-orta dereceli immünolojik riski bulunan erişkin hastalarda organ reddine karşı korunma amacıyla kullanılır.

CERTICAN tedavisi yalnızca, organ nakli sonrası immünosupressif tedavi konusunda deneyim sahibi ve everolimus tam kan düzeylerinin izlenme olanağına erişimi olan doktorlar tarafından başlatılmalı ve devam ettirilmelidir.

Yetişkin hastalar:

Böbrek veya kalp nakledilen genel hasta popülasyonundaki başlangıç dozunun, transplantasyondan hemen sonra verilmek üzere günde 2 defa 0.75 mg olması önerilmektedir.

CERTICAN tedavisi sırasında kullanılan dozun; elde edilen kan düzeylerine, tolerabiliteye, bireysel cevaba, birlikte kullanılan diğer ilaçlarda yapılan değişikliklere ve

klinik duruma göre ayarlanmasına ihtiyaç duyulabilir. Doz ayarlamaları, 4-5 günlük aralarla yapılmalıdır (bkz. Terapötik ilaç düzeylerinin izlenmesi).

Siyah ırka mensup hastalar:

Biyopsi ile ispatlanmış akut red olaylarının insidansı siyah ırka mensup hastalarda siyah ırka mensup olmayan hastalardan anlamlı biçimde daha yüksektir. Kısıtlı bilgiler siyah ırka mensup hastaların, siyah ırka mensup olmayan hastalarda önerilen erişkin dozunda ulaşılan benzer etkinliğe ulaşabilmek için daha yüksek CERTICAN dozuna gereksinim duyabileceklerini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Halen, siyah ırka mensup hastalarda everolimusun kullanımı için spesifik tavsiyelerde bulunmak için etkililik ve güvenlilik verileri çok limitlidir.

Böbrek transplantasyonunda siklosporin doz önerileri:

CERTICAN, tam doz siklosporinle birlikte uzun süre kullanılmamalıdır. Böbrek nakledildikten sonra CERTICAN ile tedavi edilen hastalarda siklosporine maruz kalışın azalması, böbrek fonksiyonlarını düzeltir. Çalışma A2309’dan elde edilen deneyime dayalı olarak, siklosporine maruz kalımın azaltılmasına, aşağıdaki önerilen tam kan çukur düzey aralıkları ile birlikte transplantasyondan hemen sonra başlanmalıdır:

Böbrek transplantasyonu: önerilen hedef siklosporin kan çukur-düzey aralıkları

(Ölçülen değerler bölüm 5.1. Farmakodinamik Özelliklerde gösterilmektedir)

Siklosporin dozunun azaltılmasına girişmeden önce, tam kan örneğinde doz-öncesi ölçülen (C0) everolimus konsantrasyonlarının mililitrede en az 3 nanogram olduğuna emin olmak gerekir.

İdame döneminde CERTICAN’ın 50 ng/ml’nin altındaki C0 siklosporin konsantrasyonları veya 350 ng/ml’nin altındaki C2 siklosporin konsantrasyonlarıyla birlikte kullanılması konusundaki veriler sınırlıdır. Eğer hasta siklosporin maruz kalımının azaltılmasını tolere edemiyorsa, CERTICAN kullanımına devam edilip edilmemesini yeniden düşünmek gerekir.

Kalp transplantasyonunda siklosporin doz önerileri:

Kalp transplantasyonundan sonra idame dönemi içerisinde bulunan hastalardaki siklosporin dozu; böbreklerin daha iyi fonksiyon görmesini sağlamak amacıyla, transplantasyondan bir ay sonra başlamak üzere tolere edilebildiği kadar azaltılmalıdır. Eğer böbrek fonksiyonundaki bozukluk ilerleyici tabiattaysa ya da hesaplanan kreatinin klerensi <60 ml/dakika ise, tedavi rejiminde de ayarlamaya gidilmelidir. Kalp nakledilen hastalar için, CERTICAN’ın hedeflenen C0 konsantrasyonu düşürülmüş siklosporin ile birlikte verildiği ve çalışma 2310 ile doğrulanan, 2411 numaralı çalışmada elde edilen deneyimin rehberliğinde önerilen siklosporin dozu şu şekilde olmalıdır:

Kalp transplantasyonu: önerilen hedef siklosporin kan çukur-düzey aralıkları

(Ölçülen düzeyler 5.1. Farmakodinamik Özellikler bölümünde gösterilmiştir).

Kalp naklinden 12 ay sonra, siklosporin C0 konsantrasyonunun 50-100 ng/ml olduğunda kullanılacak CERTICAN dozu hakkındaki veri sınırlıdır. Eğer hasta siklosporin dozunun azaltılmasını tolere edemiyorsa, devam eden CERTICAN kullanımı tekrar düşünülmelidir.

Siklosporin dozunun azaltılmasına girişmeden önce, tam kan örneğinde doz-öncesi ölçülen (C0) everolimus konsantrasyonlarının mililitrede en az 3 nanogram olduğuna emin olmak gerekir.

Uygulama şekli:

CERTICAN yalnızca oral kullanım içindir.

Günlük CERTICAN dozu, 2 defada ve her zaman için aç ya da tok karnına (bkz. Farmakokinetik Özellikler), mikroemülsiyon için siklosporinle aynı zamanda, ağızdan verilmelidir (bkz. Terapötik ilaç düzeylerinin izlenmesi).

Terapötik ilaç düzeylerinin izlenmesi:

Tam kandaki everolimus terapötik ilaç düzeylerinin rutin olarak izlenmesi önerilir. Maruz kalma-etkililik ve maruz kalma-güvenlilik analizlerinin sonuçlarına göre tam kandaki C0 (bir sonraki dozdan hemen önce ölçülen) everolimus düzeylerinin mililitrede en az 3.0 nanogram olmasının, gerek kalp gerekse böbrek nakledilmiş hastalarda biyopsiyle kanıtlanan akut red olayı insidansını, söz konusu düzeyin <3.0 ng/ml olmasına kıyasla düşürmektedir. Terapötik sınırların önerilen üst düzeyi, mililitrede 8 nanogramdır; mililitrede 12 nanogramın üzerindeki düzeyler incelenmemiştir. Bu düzeyler, kromatografik ölçüm sonuçlarıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Çözünebilir tablet kullanılmasını izleyen everolimus düzeyleri, hafifçe daha düşük olabilir.

CERTICAN doz ayarlamaları ideal olarak bir önceki doz değişikliğinden en az 4-5 gün sonra yapılmalıdır. Siklosporinle everolimus arasında etkileşim mevcut olduğundan siklosporin konsantrasyonu önemli ölçüde azaldığında, örneğin C0 (doz-öncesi) < 50 ng/ml olduğunda, kandaki everolimus düzeyleri de düşebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği: Herhangi bir doz ayarlanmasına ihtiyaç yoktur (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Pediyatrik popülasyon: CERTICAN’ın çocuk ve adölesanlarda kullanımının desteklenmesi yeterli deneyim yoktur. Böbrek nakledilen pediyatrik hastalarda sınırlı bilgiler mevcuttur (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İmmünosüpresyon tedavisi

Klinik çalışmalar sırasında CERTICAN; mikroemülsiyon için siklosporinle, basiliksimab ile ve kortikosteroidlerle birlikte kullanılmıştır. CERTICAN’ın bunların dışında kalan diğer immünosupressiflerle kombinasyon şeklinde kullanılması, geniş kapsamlı bir şekilde araştırılmamıştır.

CERTICAN, immünolojik riskin yüksek olduğu hastalarda yeterince araştırılmamıştır. Timoglobulin indüksiyonu ile kombinasyon

Timoglobulin (tavşan anti-timosit globülini) indüksiyonu ve CERTICAN/siklosporin/steroid rejimi birlikte kullanılırken dikkat gösterilmesi önerilmektedir. Kalp nakli olanlarda yapılan bir klinik çalışmada (Çalışma A2310, bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler), kalp nakli için önerilen kan konsantrasyonunda (böbrek nakli için olandan daha yüksek) CERTICAN, steroid ve siklosporin ile kombinasyon halindeki tavşan anti-timosit globülini ile indüksiyon tedavisi gören hasta alt grubunda nakilden sonraki ilk üç ay içinde ciddi enfeksiyon insidansında bir artış gözlenmiştir. Bu, hastaneye yatırılan ve nakilden önce ventriküler yardımcı cihaz gereken hastalar arasında daha yüksek mortalite ile ilişkili olup, bu hastaların artmış immünosupresyon açısından özellikle duyarlı olduğunu düşündürmektedir.

Ciddi ve fırsatçı enfeksiyonlar

4.8. İstenmeyen etkiler

). İmmün sistemi baskılanmış hastaların duyarlı olabileceği fırsatçı durumlar arasında şunlar bulunmaktadır: böbrekte greft kaybına yol açabilen BK virüsü ile bağlantılı nefropati ve potansiyel olarak ölümcül JC virüsü ile bağlantılı progresif çoklu lökoensefalopati (PML). Genellikle toplam immünosupresif yükle bağlantılı olan bu enfeksiyonlar, bozulan böbrek greft fonksiyonu ya da nörolojik semptomların olduğu, immün sistemi baskılanmış hastaların ayırıcı tanısında göz önüne alınmalıdır.

CERTICAN ile yapılan klinik çalışmalarda, transplantasyonu izleyen 12 ay boyunca, Pneumocystis jiroveci (carinii) pnömonisine karşı antibiyotik profilaksisi uygulanmıştır. Özellikle sitomegalovirüs (CMV) hastalığı riski yüksek vakalarda olmak üzere transplantasyonu izleyen 3 ay süreyle CMV profilaksisi önerilmiştir.

Şiddetli karaciğer fonksiyonu bozukluğu

Everolimusun şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir. Everolimusun tam kandaki C0 (doz-öncesi) konsantrasyonlarının, karaciğer bozukluğu olan hastalarda yakından izlenmesi önerilir.

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ve indüktörleri ile etkileşimler

Beklenen faydalar, doğabilecek risklerden fazla olmadığı sürece everolimusun, güçlü CYP 3A4 inhibitörleri (örneğin ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromisin, telitromisin, ritonavir) veya indüktörleri (örneğin rifampisin, rifabutin) ile birlikte kullanılması önerilmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Lenfomalar ve diğer maligniteler

4.8. İstenmeyen etkiler

). Bu konudaki mutlak risk, belirli bir immünosupressif ilacın kullanılmasına değil de, bağışıklığın baskı altında kaldığı sürenin uzunluğuna ve bu baskının şiddetine bağlı gözükmektedir. Bu nedenle hastalar, deri neoplazmaları açısından düzenli aralıklarla izlenmeli ve kendilerine ultraviyole ışık ve güneş ışığı altında mümkün olduğunca az kalmaları ve gerekli koruyucu güneş kremlerini kullanmaları önerilmelidir.

Hiperlipidemi

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

). Bu durumda, hiperlipidemisi olan hastalarda CERTICAN dahil immünosupessif ilaçlar kullanmaya başlanmadan önce mutlaka bir risk/fayda değerlendirmesi yapılmalıdır. Bunun gibi, ciddi refrakter hiperlipidemisi olan hastalarda CERTICAN tedavisine devam edilip edilmemesi konusunda yeniden bir risk/fayda değerlendirmesi yapılmalıdır.

HMG-CoA redüktaz inhibitörü ve/veya fibrat kullanan hastalar, her iki ilaç sınıfının da reçete bilgilerinde belirtilen rabdomiyoliz ve diğer advers olayların gelişme olasılığı açısından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Anjiyödem

CERTICAN anjiyödem gelişimi ile ilişkilendirilmiştir. Bildirilen vakaların büyük kısmında hastaların eşzamanlı ilaç olarak ACE inhibitörleri kullandığı belirlenmiştir.

Nefrotoksisite

Tam doz siklosporinle birlikte uygulanan CERTICAN böbrekte fonksiyon bozukluğu riskini arttırmaktadır. Böbrekte fonksiyon bozukluğundan kaçınmak için CERTICAN ile kombinasyon halinde kullanılırken siklosporin dozunun azatılması gerekmektedir._Böbrek fonksiyonunun bütün hastalarda düzenli aralıklarla izlenmesi önerilir. Serum kreatinin düzeyleri yükselen hastalarda, immünosupressif tedavide gerekli ayarlamalar yapılması ve özellikle de siklosporin dozunun azaltılması düşünülmelidir. Böbrek fonksiyonu üzerinde zararlı etkisi olduğu bilinen diğer ilaçlar, CERTICAN ile birlikte ihtiyatla kullanılmalıdır.

Proteinüri

De-novo böbrek nakli alıcılarında siklosporin ile birlikte CERTICAN kullanımı proteinüride artışla ilişkilendirilmiştir. Risk, daha yüksek everolimus kan düzeyleri ile artış göstermektedir.

Bir kalsinörin inhibitörünü (CNI) içeren idame immünosupresif tedavi altındayken, hafif şiddette proteinürisi olan böbrek nakli hastalarında, CNI’nın CERTICAN ile değiştirilmesi durumunda proteinüride ağırlaşma bildirilmiştir. CERTICAN’ın bırakılması ve CNI’ya tekrar başlanması durumunda eski duruma geri dönüşüm gözlenmiştir. Bu tip hastalarda CNI’dan CERTICAN’a geçişin güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir.

CERTICAN alan hastalar proteinüri açısından izlenmelidir.

Böbrek greft trombozu

Çoğu zaman transplantasyon sonraki ilk 30 gün içinde olmak üzere, böbrekte, greft kaybıyla sonuçlanan arteryal ve venöz tromboz riskinde artış bildirilmiştir.

Yara iyileşmesi komplikasyonları

CERTICAN, diğer mTOR inhibitörleri gibi, daha fazla cerrahi müdahale gerektirebilen yara açılması, sıvı toplanmaları ve yara enfeksiyonu gibi transplantasyon sonrası komplikasyonları arttırarak yara iyileşmesinde bozulmalara neden olabilir. Lenfosel, böbrek nakli alıcılarında en sık bildirilen bu tip bir olaydır ve yüksek vücut kitle indeksi olan hastalarda daha sık görülme eğilimi vardır. Perikard ve plöral efüzyon sıklığı kalp nakli alıcılarında daha yüksektir.

Trombotik mikroanjiyopati/Trombotik trombositopenik purpura/Hemolitik üremik sendrom

Bir kalsinörin inhibitörü (CNI) ile birlikte eşzamanlı CERTICAN kullanımı, CNI ile indüklenen trombotik mikroanjiyopati/trombotik trombositopenik purpura/hemolitik üremik sendrom riskini arttırabilir.

İnterstisyel akciğer hastalığı/enfeksiyöz olmayan pnömoni

4.8. İstenmeyen etkiler

Yeni başlangıçlı diyabet

CERTICAN’ın nakilden sonra yeni başlangıçlı diyabet riskini arttırdığı gösterilmiştir. CERTICAN ile tedavi edilen hastalarda kan glukoz konsantrasyonları yakından izlenmelidir.

Erkeklerde infertilite

Literatürde mTOR inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda geri dönüşümlü azoospermi ve oligospermi raporları bulunmaktadır. Klinik öncesi toksikoloji çalışmalarında everolimusun spermatogenezi azaltabileceği gösterilmiş olduğundan, erkeklerde infertilite, uzun vadeli CERTICAN tedavisinin potansiyel bir riski olarak düşünülmelidir.

Yardımcı maddelere intolerans riski

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Everolimus öncelikle karaciğerde sitokrom P450 enzim sisteminin 3A4 izoformu (CYP 3A4) tarafından, az miktarda olmak üzere de barsak duvarında metabolize edilir ve çok sayıda ilaç için dışa atma pompası (efflux pompası) ödevini üstlenen P-glikoproteinin bir substratıdır. Bu durumda CYP 3A4 ve/veya P-glikoprotein üzerinde etki gösteren ilaçlar, everolimusun emilimini ve daha sonraki metabolizmasını etkileyebilir. Everolimusun güçlü CYP 3A4 inhibitör veya indüktörleriyle kullanılması önerilmez. P-glikoprotein inhibitörleri everolimusun barsak hücrelerinden kan dolaşımına verilmesini azaltabilir ve kandaki everolimus konsantrasyonlarını artırabilir. Everolimus, CYP 3A4 ve CYP 2D6’yı in vitro kompetitif olarak inhibe ettiğinden, bu izoformlar tarafından metabolize edilen ilaçların konsantrasyonlarını yükseltebilir. Bu nedenle everolimusun, CYP 3A4 ve CYP 2D6 tarafından metabolize edilen, terapötik penceresi dar ilaçlarla birlikte kullanılması sırasında, ihtiyatlı olmak gerekir. Everolimusun bütün in vitro etkileşim çalışmaları, beraberinde siklosporin olmaksızın yapılmıştır.

Siklosporin (CYP 3A4 / P-glikoprotein inhibitörü):

CERTICAN kullanım miktarı

Değişik yaş grupları, cinsiyet ve hastalık durumlarına göre CERTICAN kullanım miktarı değişiklik gösterebilir.