ADEMPAS Özel uyarılar ve önlemleri

ADEMPAS özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ADEMPAS 0.5 mg 42 film kaplı tablet

Karaciğer yetmezliği:

Hafif derecede karaciğer yetmezliği (Child Pugh A) olan hastaların riociguat plazma konsantrasyonları, sağlıklı kontrol grubu ile benzer bulunmuştur.

Orta derecede karaciğer yetmezliği (Child Pugh B) olan hastalarda ADEMPAS’a maruziyetin daha yüksek olduğu görülmüştür (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Bireysel doz titrasyonu sırasında özellikle dikkatli olunmalıdır.

Ciddi karaciğer yetmezliği (Child Pugh C) olan hastalar ile çalışılmamıştır ve bu nedenle ADEMPAS’ın bu hastalarda kullanılması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4AÖzel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Pediyatrik popülasyon:

ADEMPAS’ın güvenliliği ve etkililiği, 18 yaşın altındaki hastalarda henüz test edilmemiştir. Bilgi mevcut değildir. Bu nedenle, ADEMPAS’ın pediyatrik hastalarda kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda ADEMPAS’a maruziyet artmıştır. Yaşlılarda (>65 yaş), bireysel doz titrasyonu sırasında özellikle dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Diğer:

Sigara kullanımı

Halen sigara kullanmakta olan kişilere sigarayı bırakmaları tavsiye edilmelidir. Sigara içen kişilerde riociguatın plazma konsantrasyonları, sigara içmeyen kişilere göre azalmıştır. Tedavi sırasında sigara kullanmayı bırakan ya da kullanmaya başlayan hastalarda riociguat dozunun ayarlanması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Gebelik

Tedaviye başlamadan önce ve tedavisi sırasında her ay gebelik testi yapılması tavsiye edilir.

Pulmoner veno-oklüzif hastalık (PVOH)

Pulmoner vazodilatörler, PVOH’si olan hastalarda kardiyovasküler durumu anlamlı ölçüde kötüleştirebilirler. Bu nedenle, ADEMPAS’ın bu tip hastalarda kullanılması önerilmemektedir. Pulmoner ödem belirtilerinin ortaya çıkması halinde, ilişkili PVOH olasılığı değerlendirilmelidir ve teyid edilirse ADEMPAS ile tedavi kesilmelidir.

Kanama

Plasebo kontrollü klinik çalışma programında, ADEMPAS alan hastaların %2,4’ünde ciddi kanama meydana gelirken, plasebo alan hiçbir hastada ciddi kanama meydana gelmemiştir. ADEMPAS alan 5 hastada (%1) ciddi hemoptizi meydana gelirken (ölümcül sonucu olan bir olay dahil), plasebo alan hiçbir hastada ciddi hemoptizi meydana gelmemiştir. Ciddi hemorajik olaylar ayrıca 2 hastada görülen vajinal hemoraji, 2 hastada görülen katater bölgesi hemorajisi ve birer hastada görülen subdural hematom, hematemez ve intra-abdominal hemorajiyi içermektedir.

Hipotansiyon

ADEMPAS kan basıncını düşürür. Hipovolemi, ciddi sol ventrikül çıkış yolu obstrüksiyonu, dinlenme halinde hipotansiyon, otonomik disfonksiyonu veya antihipertansiflerle ya da güçlü CYP ve P-gp/BCRP inhibitörleriyle eş zamanlı tedavi alan hastalarda, semptomatik hipotansiyon potansiyeli veya iskemi göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Hasta hipotansiyon belirti ve semptomları geliştirirse, doz azaltımı değerlendirilmelidir.

Diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı kullanım

Riociguatın güçlü, çok yolaklı CYP inhibitörleri ve P-gp (P-glikoprotein)/BCRP (meme kanseri direnç proteini) inhibitörleri gibi azol antimikotikler (örn. ketokonazol, itrakonazol) ya da HIV proteaz inhibitörleri (örn. ritonavir) ile eşzamanlı kullanılması, riociguat maruziyetindeki belirgin artış nedeniyle önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Riociguatın tirozin kinaz inhibitörü erlotinib gibi güçlü CYP1A1 inhibitörleri ve immünosupresif ilaç siklosporin A gibi güçlü P-gp/BCRP inhibitörleri ile eşzamanlı kullanılması, riociguat maruziyetini artırabilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Bu ilaçlar dikkatli kullanılmalıdır. Kan basıncı takip edilmeli ve riociguat dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Çalışılmamış hasta popülasyonları

ADEMPAS, aşağıdaki hasta popülasyonlarında çalışılmamıştır ve dolayısıyla ADEMPAS’ın bu popülasyonlarda kullanılması önerilmemektedir:

Tedavinin başlangıcında sistolik kan basıncı <95 mmHg olan hastalar,

Ciddi karaciğer yetmezliği (Child Pugh C) olan hastalar,

Kreatinin klerensi <15 mL/dak olan ya da diyaliz tedavisi görmekte olan hastalar.

Bu tıbbi ürün her dozunda 39.80 mg laktoz monohidrat ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar

ADEMPAS, hamilelik döneminde kullanıldığında fetüste zarara neden olabilir ve hamile olan kadınlarda kullanımı kontrendikedir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda, tedaviye başlanmadan önce hamilelik ihtimali dışlanmalı ve ADEMPAS tedavisi süresince güvenilir korunma yöntemleri uygulanmalıdır. Her ay gebelik testi yapılması tavsiye edilir.

İn vitro araştırılan rekombinant CYP izoformlarından CYP1A1, riociguat ana metaboliti oluşumunu en etkili şekilde katalize eden olmuştur. Tirozin kinaz inhibitörleri sınıfı, CYP1A1’in potent inhibitörleri olarak tanımlanmış olup, in vitro ortamda erlotinib ve gefitinib en yüksek inhibitör potensi göstermiştir. Buna göre, CYP1A1 inhibisyonuna bağlı ilaç-ilaç etkileşimi (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler), özellikle sigara kullanan kişilerde riociguat maruziyetinde artışa neden olabilir. Bu nedenle güçlü CYP1A1 inhibitörleri dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4AÖzel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Güçlü ve selektif bir CYP3A4 inhibitörü olarak sınıflandırılan ve zayıf ila orta düzeyli P-gp inhibitörü olduğu bildirilmiş olan klaritromisinin (günde iki kez 500 mg) eşzamanlı uygulanması, Cmaks değerinde anlamlı bir değişiklik olmaksızın riociguatın ortalama EAA değerinde %41 oranında, orta düzeyli bir artışa neden olmuştur. Bu durumun klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

Riociguat, asidik ortam ile karşılaştırıldığında nötr pH değerlerinde daha düşük çözünürlük sergilemektedir. Üst gastrointestinal pH değerini artıran ilaçların bir arada kullanılması, oral biyoyararlanımda azalmaya neden olabilir.

Proton pompa inhibitörü omeprazol (günde bir kez 40 mg) ile ön tedavi ve eşzamanlı tedavi, riociguatın ortalama EAA değerini %26 ve ortalama Cmaks değerini %35 düşürmüştür. Bu durumun klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

Eşzamanlı antiasit alüminyum hidroksit/magnezyum hidroksit uygulanması, riociguatın ortalama EAA değerini %34 ve ortalama Cmaks değerini %56 düşürmüştür (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama). Antiasitler ADEMPAS’tan en az bir saat sonra alınmalıdır.

CYP3A4’ün orta düzeyli indükleyicisi olduğu bildirilmiş olan bosentan, PAH hastalarında riociguatın kararlı durumdaki plazma konsantrasyonlarını %27 oranında azaltmış; fakat kombinasyonun etkililiğini olumsuz etkilememiştir (bkz. Bölüm 4.1 Terapötik endikasyonlar).

Riociguatın güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton veya sarı kantaron [St. John’s Wort]) ile eşzamanlı uygulanması da riociguat plazma konsantrasyonunun anlamlı düzeyde azalmasına neden olabilir. Riociguatın güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile eşzamanlı uygulanması durumunda, doz ayarlamasına rehberlik edecek veriler mevcut değildir.

Riociguatın diğer maddeler üzerindeki etkileri

İn vitro ortamda riociguat ve ana metaboliti, terapötik plazma konsantrasyonlarında, majör CYP izoformlarının (CYP 3A4 dahil) ya da taşıyıcılarının (örn. P-gp/BCRP) inhibitörleri ya da indükleyicileri değildir.

Riociguat ve CYP3A4 prob substratı midazolam arasında karşılıklı farmakokinetik etkileşim olmadığı in vivo koşullarda gösterilmiştir.

Riociguat ve ana metabolitinin in vitro ortamda CYP1A1’in güçlü inhibitörleri olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle erlotinib veya granisetron gibi, anlamlı düzeyde CYP1A1 aracılı biyotransformasyon yoluyla temizlenen ilaçlarla eşzamanlı kullanımında, klinik açıdan belirgin ilaç-ilaç etkileşimlerinin gerçekleşme olasılığı göz ardı edilemez.

Farmakodinamik Etkileşimler:

Nitratlar

ADEMPAS diğer ilaçlarla etkileşimi

ADEMPAS ile birlikte başka ilaçlarda kullanıyorsanız diğer ilaçlarla nasıl bir etkileşime girdiğini okuyun.