ADEMPAS Diğer ilaçlarla etkileşimi

ADEMPAS Diğer ilaçlarla etkileşimi

ADEMPAS 0.5 mg 42 film kaplı tablet

Farmakokinetik Etkileşimler:

Diğer maddelerin riociguat üzerindeki etkileri

Riociguat esas olarak sitokrom P450 aracılı (CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2) oksidatif metabolizma, değişmemiş ilacın doğrudan safra/feçes ile atılımı ve değişmemiş ilacın glomerüler filtrasyonla böbreklerden atılımı yoluyla vücuttan temizlenir. İn vitro çalışmalara göre riociguatın, P-gp/BCRP membran taşıyıcı proteinlerinin substratı olduğu bulunmuştur. Bu enzimlerin veya taşıyıcıların inhibitörleri ya da indükleyicileri, riociguat maruziyetini etkileyebilir.

İn vitro ortamda, güçlü bir CYP3A4 ve P-gp inhibitörü olarak sınıflandırılan ketokonazolün, riociguat metabolizması ve atılımı açısından “çok yolaklı bir CYP ve P-gp/BCRP inhibitörü” olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Riociguatın günde bir kez 400 mg ketokonazol ile birlikte uygulanması sonucunda ortalama EAA değerinde %150 (%370’e kadar) artış ve ortalama Cmaks değerinde %46 artış meydana gelmiştir. Terminal yarılanma ömrü 7.3 saatten 9.2 saate uzarken, toplam vücut klerensi 6.1 L/saatten 2AL/saate düşmüştür.

Bu nedenle, ADEMPAS’ın azol antimikotikler (örn. ketokonazol, itrakonazol) gibi güçlü, çok yolaklı CYP ve P-gp/BCRP inhibitörleri veya HIV proteaz inhibitörleri (örn., ritonavir) ile eşzamanlı kullanılması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4AÖzel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İn vitro araştırılan rekombinant CYP izoformlarından CYP1A1, riociguat ana metaboliti oluşumunu en etkili şekilde katalize eden olmuştur. Tirozin kinaz inhibitörleri sınıfı, CYP1A1’in potent inhibitörleri olarak tanımlanmış olup, in vitro ortamda erlotinib ve gefitinib en yüksek inhibitör potensi göstermiştir. Buna göre, CYP1A1 inhibisyonuna bağlı ilaç-ilaç etkileşimi (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler), özellikle sigara kullanan kişilerde riociguat maruziyetinde artışa neden olabilir. Bu nedenle güçlü CYP1A1 inhibitörleri dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4AÖzel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Güçlü ve selektif bir CYP3A4 inhibitörü olarak sınıflandırılan ve zayıf ila orta düzeyli P-gp inhibitörü olduğu bildirilmiş olan klaritromisinin (günde iki kez 500 mg) eşzamanlı uygulanması, Cmaks değerinde anlamlı bir değişiklik olmaksızın riociguatın ortalama EAA değerinde %41 oranında, orta düzeyli bir artışa neden olmuştur. Bu durumun klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

Riociguat, asidik ortam ile karşılaştırıldığında nötr pH değerlerinde daha düşük çözünürlük sergilemektedir. Üst gastrointestinal pH değerini artıran ilaçların bir arada kullanılması, oral biyoyararlanımda azalmaya neden olabilir.

Proton pompa inhibitörü omeprazol (günde bir kez 40 mg) ile ön tedavi ve eşzamanlı tedavi, riociguatın ortalama EAA değerini %26 ve ortalama Cmaks değerini %35 düşürmüştür. Bu durumun klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

Eşzamanlı antiasit alüminyum hidroksit/magnezyum hidroksit uygulanması, riociguatın ortalama EAA değerini %34 ve ortalama Cmaks değerini %56 düşürmüştür (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama). Antiasitler ADEMPAS’tan en az bir saat sonra alınmalıdır.

CYP3A4’ün orta düzeyli indükleyicisi olduğu bildirilmiş olan bosentan, PAH hastalarında riociguatın kararlı durumdaki plazma konsantrasyonlarını %27 oranında azaltmış; fakat kombinasyonun etkililiğini olumsuz etkilememiştir (bkz. Bölüm 4.1 Terapötik endikasyonlar).

Riociguatın güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton veya sarı kantaron [St. John’s Wort]) ile eşzamanlı uygulanması da riociguat plazma konsantrasyonunun anlamlı düzeyde azalmasına neden olabilir. Riociguatın güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile eşzamanlı uygulanması durumunda, doz ayarlamasına rehberlik edecek veriler mevcut değildir.

Riociguatın diğer maddeler üzerindeki etkileri

İn vitro ortamda riociguat ve ana metaboliti, terapötik plazma konsantrasyonlarında, majör CYP izoformlarının (CYP 3A4 dahil) ya da taşıyıcılarının (örn. P-gp/BCRP) inhibitörleri ya da indükleyicileri değildir.

Riociguat ve CYP3A4 prob substratı midazolam arasında karşılıklı farmakokinetik etkileşim olmadığı in vivo koşullarda gösterilmiştir.

Riociguat ve ana metabolitinin in vitro ortamda CYP1A1’in güçlü inhibitörleri olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle erlotinib veya granisetron gibi, anlamlı düzeyde CYP1A1 aracılı biyotransformasyon yoluyla temizlenen ilaçlarla eşzamanlı kullanımında, klinik açıdan belirgin ilaç-ilaç etkileşimlerinin gerçekleşme olasılığı göz ardı edilemez.

Farmakodinamik Etkileşimler:

Nitratlar

4.3. Kontrendikasyonlar

PDE-5-inhibitörleri

Hayvan modelleri üzerinde gerçekleştirilen klinik öncesi çalışmalarda, sildenafil ya da vardenafil ile riociguat kombine edildiğinde, sistemik kan basıncını düşürücü aditif etki gösterilmiştir. Bazı vakalarda artan dozlarla birlikte sistemik kan basıncı üzerinde aditif etkiler gözlenmiştir.

Stabil sildenafil tedavisindeki (günde üç kez 20 mg) 7 PAH hastası ile gerçekleştirilen araştırma amaçlı bir etkileşim çalışmasında, riociguatın tek dozları (ardışık olarak 0.5 mg ve 1 mg) aditif hemodinamik etkiler göstermiştir. Bu çalışmada 1 mg riociguatın üzerindeki dozlar incelenmemiştir.

Tek başına sildenafıl tedavisine kıyasla stabil sildenafil tedavisi (günde üç kez 20 mg) ve riociguat (günde üç kez 1.0 mg-2.5 mg) uygulanan 18 PAH hastasında 12 haftalık bir kombinasyon çalışması gerçekleştirilmiştir. Çalışmanın uzun süreli uzatma kısmında (kontrolsüz tasarım), sildenafil ve riociguatın birlikte kullanılması, ağırlıklı olarak hipotansiyon nedeniyle olmak üzere yüksek oranda çalışmadan ayrılmalar ile sonuçlanmıştır. Çalışılan popülasyonda, kombinasyonunun olumlu klinik etkisi olduğu yönünde bir kanıt mevcut değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Varfarin/Fenprokumon

Riociguat ve varfarin ile eşzamanlı tedavi, antikoagülana bağlı protrombin zamanını değiştirmemiştir. Riociguatın diğer kumarin türevleri (örn. fenprokumon) ile eşzamanlı uygulanmasının da protrombin zamanını değiştirmesi beklenmemektedir.

Riociguat ve CYP2C9 substratı varfarin arasında karşılıklı farmakokinetik etkileşimler olmadığı in vivo koşullarda gösterilmiştir.

Asetil salisilik asit

Riociguat insanlarda ne asetilsalisilik asidin neden olduğu kanama zamanı üzerinde artırıcı etki göstermiş ne de trombosit agregasyonunu etkilemiştir.

Besinler ve süt ürünleri:

Besinler ile klinik olarak anlamlı herhangi bir etkileşim gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

ADEMPAS Hamilelik ve emzirme uyarıları

Eğer hamile ya da emzirme dönemindeyseniz ADEMPAS ilacı hakkında gebelik ve laktasyon bölümünü mutlaka okuyun.