ADEMPAS hangi hastalıklarda kullanılır?

ADEMPAS hangi hastalıkların tedavisinde kullanılır?

ADEMPAS 0.5 mg 42 film kaplı tablet Terapötik endikasyonlar

Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH, Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) Grup 4): ADEMPAS,

inoperabl KTEPH’li,

cerrahi tedavi sonrasında dirençli veya nükseden KTEPH’li

erişkin hastaların tedavisinde egzersiz kapasitesinin ve DSÖ fonksiyonel sınıfının iyileştirilmesinde endikedir.

Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH, DSÖ Grup 1):

ADEMPAS, erişkin PAH hastalarının tedavisinde, egzersiz kapasitesinin ve DSÖ fonksiyonel sınıfının iyileştirilmesinde ve klinik kötüye gidişin geciktirilmesinde endikedir.

Riociguatın etkililiği tek başına kullanıldığında, ya da endotelin reseptör antagonistleri veya prostanoidler ile kombinasyon tedavisi almakta olan hastalarda gösterilmiştir.

Etkililiği ortaya koyan çalışmalarda ağırlıklı olarak, DSÖ fonksiyonel sınıfı II-III olan ve idiyopatik veya kalıtsal PAH ya da bağ doku hastalığı ile ilişkili PAH etiyolojileri olan hastalar yer almıştır.

Tedavi sadece KTEPH veya PAH tedavisinde deneyimli bir hekim/sağlık profesyoneli tarafından başlatılmalı ve takip edilmelidir.

Erişkinler Tedavi başlangıcı

Önerilen başlangıç dozu, 2 hafta süreyle günde üç kez alınan 1.0 mg’dır. Tabletler yemeklerle birlikte ya da ayrı olarak, aralarında yaklaşık 6 ila 8 saat bırakılarak günde üç kez alınmalıdır.

Sistolik kan basıncı >95 mmHg ise ve hastada hipotansiyon bulgu ve belirtileri bulunmuyorsa, dozaj, 2 haftalık aralıklarla ve 0.5 mg’lık artışlarla maksimum günde üç kez 2.5 mg’a yükseltilmelidir. Sistolik kan basıncı 95 mmHg’nin altına düşerse, hastanın hipotansiyon bulgu ve belirtileri göstermiyor olması koşuluyla mevcut doz uygulamasına devam edilmelidir. Doz yükseltme aşamasında herhangi bir zamanda sistolik kan basıncı 95 mmHg’nin altına düşerse ve hasta hipotansiyon işaret veya semptomları gösterirse, mevcut doz günde üç kez 0.5 mg oranında düşürülmelidir.

İdame dozu

Hipotansiyon bulgu ve belirtileri ortaya çıkmadığı sürece kişiye göre ayarlanmış olan doz ile devam edilmelidir. ADEMPAS’ın maksimum toplam günlük dozu 7.5 mg’dır. Bir dozun unutulması durumunda, tedaviye planlandığı şekilde bir sonraki dozla devam edilmelidir.

İntolerans söz konusu ise, tedavinin herhangi bir zamanında dozun azaltılması düşünülebilir.

Tedavinin kesilmesi

Tedaviye üç gün veya daha uzun süreyle ara verilmesinin gerektiği durumlarda, tedaviye 2 hafta süreyle günde üç kez 1 mg olacak şekilde yeniden başlanır ve yukarıda tarif edilen doz titrasyon rejimi ile tedaviye devam edilir.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Tedavinin başlangıcında bireysel olarak yapılan doz titrasyonu, dozun, hastanın ihtiyacına göre ayarlanmasına olanak tanımaktadır.

Böbrek yetmezliği:

Hafif, orta veya ciddi derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 80-15 mL/dak) olan hastalarda ADEMPAS’a maruziyetin daha yüksek olduğu görülmüştür (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Bireysel doz titrasyonu sırasında özellikle dikkatli olunmalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Karaciğer yetmezliği:

Hafif derecede karaciğer yetmezliği (Child Pugh A) olan hastaların riociguat plazma konsantrasyonları, sağlıklı kontrol grubu ile benzer bulunmuştur.

Orta derecede karaciğer yetmezliği (Child Pugh B) olan hastalarda ADEMPAS’a maruziyetin daha yüksek olduğu görülmüştür (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Bireysel doz titrasyonu sırasında özellikle dikkatli olunmalıdır.

Ciddi karaciğer yetmezliği (Child Pugh C) olan hastalar ile çalışılmamıştır ve bu nedenle ADEMPAS’ın bu hastalarda kullanılması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4AÖzel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Pediyatrik popülasyon:

ADEMPAS’ın güvenliliği ve etkililiği, 18 yaşın altındaki hastalarda henüz test edilmemiştir. Bilgi mevcut değildir. Bu nedenle, ADEMPAS’ın pediyatrik hastalarda kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda ADEMPAS’a maruziyet artmıştır. Yaşlılarda (>65 yaş), bireysel doz titrasyonu sırasında özellikle dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Diğer:

Sigara kullanımı

Halen sigara kullanmakta olan kişilere sigarayı bırakmaları tavsiye edilmelidir. Sigara içen kişilerde riociguatın plazma konsantrasyonları, sigara içmeyen kişilere göre azalmıştır. Tedavi sırasında sigara kullanmayı bırakan ya da kullanmaya başlayan hastalarda riociguat dozunun ayarlanması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Gebelik

Tedaviye başlamadan önce ve tedavisi sırasında her ay gebelik testi yapılması tavsiye edilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.6. Gebelik ve laktasyon

ve Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

ADEMPAS’ın nitratlarla veya nitrik oksit açığa çıkaran bileşikler ile (örn. amil nitrit) herhangi bir formda eşzamanlı uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Riociguatın spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE-5) inhibitörleri (sildenafil, tadafil, vardenafil gibi) ile veya spesifik olmayan PDE inhibitörleri (dipiridamol ya da teofilin gibi) ile birlikte kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

ADEMPAS, aktif madde ya da bölüm 6.1’de (Yardımcı Maddelerin Listesi) listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Pulmoner veno-oklüzif hastalık (PVOH)

Pulmoner vazodilatörler, PVOH’si olan hastalarda kardiyovasküler durumu anlamlı ölçüde kötüleştirebilirler. Bu nedenle, ADEMPAS’ın bu tip hastalarda kullanılması önerilmemektedir. Pulmoner ödem belirtilerinin ortaya çıkması halinde, ilişkili PVOH olasılığı değerlendirilmelidir ve teyid edilirse ADEMPAS ile tedavi kesilmelidir.

Kanama

Plasebo kontrollü klinik çalışma programında, ADEMPAS alan hastaların %2,4’ünde ciddi kanama meydana gelirken, plasebo alan hiçbir hastada ciddi kanama meydana gelmemiştir. ADEMPAS alan 5 hastada (%1) ciddi hemoptizi meydana gelirken (ölümcül sonucu olan bir olay dahil), plasebo alan hiçbir hastada ciddi hemoptizi meydana gelmemiştir. Ciddi hemorajik olaylar ayrıca 2 hastada görülen vajinal hemoraji, 2 hastada görülen katater bölgesi hemorajisi ve birer hastada görülen subdural hematom, hematemez ve intra-abdominal hemorajiyi içermektedir.

Hipotansiyon

ADEMPAS kan basıncını düşürür. Hipovolemi, ciddi sol ventrikül çıkış yolu obstrüksiyonu, dinlenme halinde hipotansiyon, otonomik disfonksiyonu veya antihipertansiflerle ya da güçlü CYP ve P-gp/BCRP inhibitörleriyle eş zamanlı tedavi alan hastalarda, semptomatik hipotansiyon potansiyeli veya iskemi göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Hasta hipotansiyon belirti ve semptomları geliştirirse, doz azaltımı değerlendirilmelidir.

Diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı kullanım

Riociguatın güçlü, çok yolaklı CYP inhibitörleri ve P-gp (P-glikoprotein)/BCRP (meme kanseri direnç proteini) inhibitörleri gibi azol antimikotikler (örn. ketokonazol, itrakonazol) ya da HIV proteaz inhibitörleri (örn. ritonavir) ile eşzamanlı kullanılması, riociguat maruziyetindeki belirgin artış nedeniyle önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Riociguatın tirozin kinaz inhibitörü erlotinib gibi güçlü CYP1A1 inhibitörleri ve immünosupresif ilaç siklosporin A gibi güçlü P-gp/BCRP inhibitörleri ile eşzamanlı kullanılması, riociguat maruziyetini artırabilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Bu ilaçlar dikkatli kullanılmalıdır. Kan basıncı takip edilmeli ve riociguat dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Çalışılmamış hasta popülasyonları

ADEMPAS, aşağıdaki hasta popülasyonlarında çalışılmamıştır ve dolayısıyla ADEMPAS’ın bu popülasyonlarda kullanılması önerilmemektedir:

Tedavinin başlangıcında sistolik kan basıncı <95 mmHg olan hastalar,

Ciddi karaciğer yetmezliği (Child Pugh C) olan hastalar,

Kreatinin klerensi <15 mL/dak olan ya da diyaliz tedavisi görmekte olan hastalar.

Bu tıbbi ürün her dozunda 39.80 mg laktoz monohidrat ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar

ADEMPAS, hamilelik döneminde kullanıldığında fetüste zarara neden olabilir ve hamile olan kadınlarda kullanımı kontrendikedir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda, tedaviye başlanmadan önce hamilelik ihtimali dışlanmalı ve ADEMPAS tedavisi süresince güvenilir korunma yöntemleri uygulanmalıdır. Her ay gebelik testi yapılması tavsiye edilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakokinetik Etkileşimler:

Diğer maddelerin riociguat üzerindeki etkileri

Riociguat esas olarak sitokrom P450 aracılı (CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2) oksidatif metabolizma, değişmemiş ilacın doğrudan safra/feçes ile atılımı ve değişmemiş ilacın glomerüler filtrasyonla böbreklerden atılımı yoluyla vücuttan temizlenir. İn vitro çalışmalara göre riociguatın, P-gp/BCRP membran taşıyıcı proteinlerinin substratı olduğu bulunmuştur. Bu enzimlerin veya taşıyıcıların inhibitörleri ya da indükleyicileri, riociguat maruziyetini etkileyebilir.

İn vitro ortamda, güçlü bir CYP3A4 ve P-gp inhibitörü olarak sınıflandırılan ketokonazolün, riociguat metabolizması ve atılımı açısından “çok yolaklı bir CYP ve P-gp/BCRP inhibitörü” olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Riociguatın günde bir kez 400 mg ketokonazol ile birlikte uygulanması sonucunda ortalama EAA değerinde %150 (%370’e kadar) artış ve ortalama Cmaks değerinde %46 artış meydana gelmiştir. Terminal yarılanma ömrü 7.3 saatten 9.2 saate uzarken, toplam vücut klerensi 6.1 L/saatten 2AL/saate düşmüştür.

Bu nedenle, ADEMPAS’ın azol antimikotikler (örn. ketokonazol, itrakonazol) gibi güçlü, çok yolaklı CYP ve P-gp/BCRP inhibitörleri veya HIV proteaz inhibitörleri (örn., ritonavir) ile eşzamanlı kullanılması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4AÖzel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İn vitro araştırılan rekombinant CYP izoformlarından CYP1A1, riociguat ana metaboliti oluşumunu en etkili şekilde katalize eden olmuştur. Tirozin kinaz inhibitörleri sınıfı, CYP1A1’in potent inhibitörleri olarak tanımlanmış olup, in vitro ortamda erlotinib ve gefitinib en yüksek inhibitör potensi göstermiştir. Buna göre, CYP1A1 inhibisyonuna bağlı ilaç-ilaç etkileşimi (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler), özellikle sigara kullanan kişilerde riociguat maruziyetinde artışa neden olabilir. Bu nedenle güçlü CYP1A1 inhibitörleri dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4AÖzel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Güçlü ve selektif bir CYP3A4 inhibitörü olarak sınıflandırılan ve zayıf ila orta düzeyli P-gp inhibitörü olduğu bildirilmiş olan klaritromisinin (günde iki kez 500 mg) eşzamanlı uygulanması, Cmaks değerinde anlamlı bir değişiklik olmaksızın riociguatın ortalama EAA değerinde %41 oranında, orta düzeyli bir artışa neden olmuştur. Bu durumun klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

Riociguat, asidik ortam ile karşılaştırıldığında nötr pH değerlerinde daha düşük çözünürlük sergilemektedir. Üst gastrointestinal pH değerini artıran ilaçların bir arada kullanılması, oral biyoyararlanımda azalmaya neden olabilir.

Proton pompa inhibitörü omeprazol (günde bir kez 40 mg) ile ön tedavi ve eşzamanlı tedavi, riociguatın ortalama EAA değerini %26 ve ortalama Cmaks değerini %35 düşürmüştür. Bu durumun klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

Eşzamanlı antiasit alüminyum hidroksit/magnezyum hidroksit uygulanması, riociguatın ortalama EAA değerini %34 ve ortalama Cmaks değerini %56 düşürmüştür (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama). Antiasitler ADEMPAS’tan en az bir saat sonra alınmalıdır.

CYP3A4’ün orta düzeyli indükleyicisi olduğu bildirilmiş olan bosentan, PAH hastalarında riociguatın kararlı durumdaki plazma konsantrasyonlarını %27 oranında azaltmış; fakat kombinasyonun etkililiğini olumsuz etkilememiştir (bkz. Bölüm 4.1 Terapötik endikasyonlar).

Riociguatın güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton veya sarı kantaron [St. John’s Wort]) ile eşzamanlı uygulanması da riociguat plazma konsantrasyonunun anlamlı düzeyde azalmasına neden olabilir. Riociguatın güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile eşzamanlı uygulanması durumunda, doz ayarlamasına rehberlik edecek veriler mevcut değildir.

Riociguatın diğer maddeler üzerindeki etkileri

İn vitro ortamda riociguat ve ana metaboliti, terapötik plazma konsantrasyonlarında, majör CYP izoformlarının (CYP 3A4 dahil) ya da taşıyıcılarının (örn. P-gp/BCRP) inhibitörleri ya da indükleyicileri değildir.

Riociguat ve CYP3A4 prob substratı midazolam arasında karşılıklı farmakokinetik etkileşim olmadığı in vivo koşullarda gösterilmiştir.

Riociguat ve ana metabolitinin in vitro ortamda CYP1A1’in güçlü inhibitörleri olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle erlotinib veya granisetron gibi, anlamlı düzeyde CYP1A1 aracılı biyotransformasyon yoluyla temizlenen ilaçlarla eşzamanlı kullanımında, klinik açıdan belirgin ilaç-ilaç etkileşimlerinin gerçekleşme olasılığı göz ardı edilemez.

Farmakodinamik Etkileşimler:

Nitratlar

4.3. Kontrendikasyonlar

PDE-5-inhibitörleri

Hayvan modelleri üzerinde gerçekleştirilen klinik öncesi çalışmalarda, sildenafil ya da vardenafil ile riociguat kombine edildiğinde, sistemik kan basıncını düşürücü aditif etki gösterilmiştir. Bazı vakalarda artan dozlarla birlikte sistemik kan basıncı üzerinde aditif etkiler gözlenmiştir.

Stabil sildenafil tedavisindeki (günde üç kez 20 mg) 7 PAH hastası ile gerçekleştirilen araştırma amaçlı bir etkileşim çalışmasında, riociguatın tek dozları (ardışık olarak 0.5 mg ve 1 mg) aditif hemodinamik etkiler göstermiştir. Bu çalışmada 1 mg riociguatın üzerindeki dozlar incelenmemiştir.

Tek başına sildenafıl tedavisine kıyasla stabil sildenafil tedavisi (günde üç kez 20 mg) ve riociguat (günde üç kez 1.0 mg-2.5 mg) uygulanan 18 PAH hastasında 12 haftalık bir kombinasyon çalışması gerçekleştirilmiştir. Çalışmanın uzun süreli uzatma kısmında (kontrolsüz tasarım), sildenafil ve riociguatın birlikte kullanılması, ağırlıklı olarak hipotansiyon nedeniyle olmak üzere yüksek oranda çalışmadan ayrılmalar ile sonuçlanmıştır. Çalışılan popülasyonda, kombinasyonunun olumlu klinik etkisi olduğu yönünde bir kanıt mevcut değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Varfarin/Fenprokumon

Riociguat ve varfarin ile eşzamanlı tedavi, antikoagülana bağlı protrombin zamanını değiştirmemiştir. Riociguatın diğer kumarin türevleri (örn. fenprokumon) ile eşzamanlı uygulanmasının da protrombin zamanını değiştirmesi beklenmemektedir.

Riociguat ve CYP2C9 substratı varfarin arasında karşılıklı farmakokinetik etkileşimler olmadığı in vivo koşullarda gösterilmiştir.

Asetil salisilik asit

Riociguat insanlarda ne asetilsalisilik asidin neden olduğu kanama zamanı üzerinde artırıcı etki göstermiş ne de trombosit agregasyonunu etkilemiştir.

Besinler ve süt ürünleri:

Besinler ile klinik olarak anlamlı herhangi bir etkileşim gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

ADEMPAS kullanım miktarı

Değişik yaş grupları, cinsiyet ve hastalık durumlarına göre ADEMPAS kullanım miktarı değişiklik gösterebilir.