YERVOY Özel uyarılar ve önlemleri

YERVOY özel kullanım uyarıları ve önlemleri

YERVOY 200mg/40ml IV infüzyonluk çözelti konsantreSI içeren 1 flakon

YERVOY, etki mekanizmasına bağlı olabilen artmış veya aşırı immün aktivite sonucu ortaya çıkan enflamatuvar advers reaksiyonlar ile bağlantılı bulunmuştur (immün sistem ile ilgili advers reaksiyonlar). Ciddi veya yaşamı tehdit edici olabilen immün sistem ile ilgili advers reaksiyonlar, gastrointestinal, karaciğer, deri, sinir, endokrin veya diğer organ sistemlerini içerebilmektedir. Çoğu immün sistem ile ilgili advers reaksiyonlar indüksiyon döneminde görülmüş olsa bile, son YERVOY dozu uygulandıktan aylar sonra ortaya çıkanlar da bildirilmiştir.

Farklı bir etiyoloji saptanmadıkça, diyare, artan dışkı frekansı, kanlı dışkı, KCFT değerlerinde artış, deri döküntüsü ve endokrinopati, enflamatuvar advers reaksiyon olarak değerlendirilmeli ve YERVOY ile ilişkili olarak düşünülmelidir. Yaşamı tehdit eden komplikasyonları minimize etmek için erken teşhis ve uygun tedavi gereklidir.

İmmün sistem ile ilgili ciddi advers reaksiyonların tedavisi için ilave immünosüpressif tedavi ile birlikte veya bu tedaviler olmaksızın yüksek dozda sistemik kortikosteroid gerekli olabilir. İmmün sistem ile ilgili advers reaksiyonlar için YERVOY’a özgü tedavi rehberleri aşağıda verilmiştir.

İmmun bağlantılı gastrointestinal reaksiyonlar

YERVOY ciddi immün bağlantılı gastrointestinal reaksiyonlar ile ilişkilendirilmiştir. Klinik çalışmalarda gastrointestinal perforasyon nedeni ile ölümler bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Bir Faz 3 ilerlemiş (rezeke edilemeyen veya metastatik) melanoma çalışmasında (MDX010-20, bkz. bölüm 5.1) 3 mg/kg dozunda YERVOY monoterapisi alan hastalarda şiddetli ya da fatal (Derece 35) immün bağlantılı gastrointestinal reaksiyonlar, tedaviye başlandıktan sonra ortanca 8 haftada (aralık: 5 ilâ 13 hafta) görülmüştür. Protokolde tanımlanan tedavi kılavuzlarıyla, vakaların büyük bir bölümünde (%90) düzelme (hafif [Derece 1] veya daha düşük şiddete veya başlangıçtaki şiddete gerileme olarak tanımlanır) görülmüş olup, olayın ortaya çıkması ile düzelmesi arasında geçen ortanca süre 4 haftadır (aralık: 0.6 ilâ 22 hafta).

Hastalar immün bağlantılı kolit, diyare ya da gastrointestinal perforasyonu akla getiren gastrointestinal belirti ve semptomlar açısından gözlenmelidir. Klinik durum diyare, bağırsak hareketlerinde artış, karın ağrısı veya ateşli ya da ateşsiz hematoşezi (dışkıda kan) içerebilir. Enfeksiyöz veya diğer alternatif etyolojileri bertaraf etmek için YERVOY’a başlandıktan sonra ortaya çıkan diyareyi ya da koliti zamanında değerlendirmek gerekir. Klinik çalışmalarda immün bağlantılı kolit ülserasyon ile birlikte veya ülserasyon olmadan mukoza enflamasyonu ve lenfositik ve nötrofilik infiltrasyon ile ilişkilendirilmiştir.

Diyare ile kolitin tedavi önerleri semptomların şiddetine göre belirlenir (NCI-CTCAE v3 başına şiddeti derecelendirme sınıflandırması). Hafif ilâ orta şiddette (Derece 1 ya da 2) diyaresi (günde 6 defaya kadar dışkılama) olan veya hafif ila orta şiddette kolitten şüphelenilen (örn, karın ağrısı veya dışkıda kan) hastalar YERVOY’a devam edebilirler. Semptomatik tedavi (örn, loperamid, sıvı replasmanı) ve yakın gözlem önerilir. Eğer hafif ilâ orta şiddetteki semptomlar tekrarlar veya 5-7 gün sürerse planlanan YERVOY dozu atlanmalıdır ve kortikosteroid tedavisine (örn günde bir defa 1 mg/kg oral prednison ya da eşdeğeri) başlanmalıdır. Derece 0-1 veya başlangıç düzeyine geri dönerse bir sonraki planlanan dozdan itibaren YERVOY’a kalınan yerden devam edilebilir. Advers reaksiyon nedeniyle atlanan dozların yerine yenileri konmamalıdır (bkz bölüm 4.2).

Ciddi (Derece 3 veya 4) diyare ya da kolitin geliştiği hastalarda YERVOY tamamen kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2) ve sistemik yüksek dozda intravenöz kortikosteroid tedavisine derhal başlanmalıdır (Klinik çalışmalarda 2 mg/kg/gün metilprednisolon kullanılmıştır.). Diyare ve diğer semptomlar kontrol edildikten sonra, klinik değerlendirme doğrultusunda kortikosteroid yavaş yavaş azaltılmalıdır. Klinik çalışmalarda hızla azaltınca (<1 aylık sürelerde) bazı hastalarda diyare veya kolit nüksetmiştir. Hastalarda gastrointestinal perforasyon ya da peritonit belirtileri değerlendirilmelidir.

Klinik çalışmalarda elde edilen kortikosteroid-refrakter diyare ya da kolit tedavisi deneyimi sınırlıdır. Ancak, kortikosteroid rejimine alternatif bir immünosüpressif ajan eklenmesi düşünülebilir. Klinik çalışmalarda kontrendike olmadığı sürece 5 mg/kg’lık tek bir infliksimab dozu eklenmiştir. Gastrointestinal perforasyondan veya sepsisten şüpheleniliyorsa infliksimab kullanılmamalıdır. (İnfliksimab Kısa Ürün Bilgisi’ne bakınız.)

İmmun bağlantılı hepatotoksisite

YERVOY ciddi immün bağlantılı hepatotoksisite ile ilişkilendirilmiştir. Klinik çalışmalarda ölümcül hepatik yetmezlik rapor edilmiştir (bkz bölüm 4.8).

MDX010-20’de 3 mg/kg YERVOY monoterapisi alan hastalarda orta ilâ ciddi şiddette ya da fatal (Derece 2-5) immün bağlantılı hepatotoksisite, tedaviye başlandıktan sonra 3 ilâ 9 hafta içinde ortaya çıkmıştır. Protokolde tanımlanan tedavi kılavuzları ile, iyileşme süresi 0.7 ilâ 2 hafta olmuştur.

Erken laboratuvar değişiklikleri immün bağlantılı hepatitin göstergesi olabileceği için her YERVOY dozundan önce hepatik transaminaz ve bilirubin değerlendirilmelidir (bkz bölüm 4.2). Klinik semptom görülmeyen durumlarda KCFT yükselmeleri olabilir. Enfeksiyonlar, tümör progresyonu veya birlikte kullanılan ilaçlar dahil diğer hepatik yaralanma nedenlerini bertaraf etmek için AST ve ALT ya da total bilirubin artışı değerlendirilip düzelene kadar gözlemlenmelidir. İmmun bağlantılı hepatotoksisitesi olan hastaların karaciğer biyopsilerinde akut enflamasyon belirtilerine rastlanmıştır (nötrofiller, lenfositler ve makrofajlar).

YERVOY’a bağlı olduğundan şüphelenilen AST veya ALT >5-<8 x UNL aralığında ya da total bilirubin >3-<5 x UNL aralığında yükselmesi olan hastalarda YERVOY’un planlanan dozu atlanmalı ve KCFT düzelene kadar gözlenmelidir. KCFT seviyeleri düzeldikten sonra AST ve ALT < 5 x UNL ve total bilirubin < 3 x UNL, YERVOY tedavisine bir sonraki planlı dozdan itibaren

devam edilebilir. Advers reaksiyon nedeni ile atlanan dozların yerine yenileri uygulanmamalıdır (bkz bölüm 4.2).

YERVOY’a bağlı olduğundan şüphelenilen >8 x ÜNL AST ya da ALT veya bilirubin > 5 x ÜNL yükselmeleri görülen hastaların tedavileri tamamen kesilmelidir (bkz bölüm 4.2); bu hastalara sistemik yüksek doz intravenöz kortikosteroid tedavisine (örn, günde 2 mg/kg metilpredni solon ya da eşdeğeri) derhal başlanmalıdır. Bu hastalarda KCFT normalleşene kadar gözlemlenmelidir. Semptomlar düzelip KCFTde sürekli gelişme gözlenince veya KCFT başlangıç seviyesine dönünce klinik değerlendirmeye göre kortikosteroid yavaş yavaş azaltılmaya başlanmalıdır. Azaltma en az 1 ay sürmelidir. Azaltma dönemindeki KCFT yükselmeleri kortikosteroid dozu arttırılıp azaltma yavaşlatılarak tedavi edilebilir.

KCFT yükselmeleri ciddi ve kortikosteroid tedavisine refrakter olan hastalarda kortikosteroid rejime alternatif olarak bir immünosupresif ajan ilavesi düşünülebilir. Klinik çalışmalarda, kortikosteroid tedavisine yanıt vermeyen veya kortikosteroid dozunun azaltıldığı dönemde kortikosteroid dozu arttırılarak düşürülemeyen KCFT yükselmeleri olan hastalarda mikofenolat mofetil kullanılmıştır (mikofenolat mofetilin Kısa Ürün Bilgisi’ne bakınız).

İmmun bağlantılı advers deri reaksiyonu

YERVOY immün bağlantılı olabilen ciddi advers deri reaksiyonu ile ilişkilendirilmiştir. Klinik çalışmalarda ölümcül toksik epidermal nekroliz rapor edilmiştir (bkz bölüm 4.8).

YERVOY’un indüklediği kızarıklık ve kaşıntı çoğunlukla hafif ila orta şiddetteydi (Derece 1 ya da 2) ve semptomatik tedaviye cevap vermekteydi. MDX010-20’de 3 mg/kg YERVOY monoterapisi alan hastalarda orta ilâ ciddi şiddette veya fatal (Derece 2-5) advers deri reaksiyonları ortanca ortaya çıkış süresi tedaviye başlandıktan sonra 3 hafta (aralık: 0.9-16 hafta) olmuştur. Protokolde tanımlanan tedavi rehberinde çoğu vaka (87%) düzelmiş, olayın ortaya çıkması ile düzelmesi arasında ortanca 5 hafta geçmiştir (aralık: 0.6 - 29 hafta).

YERVOY’un indüklediği kızarıklık ve kaşıntı şiddetine göre tedavi edilmelidir. Hafif ilâ orta şiddette (Derece 1 veya 2) advers deri reaksiyonu geliştiren hastalar YERVOY’a devam edip semptomatik tedavi görebilirler (örn, antihistaminikler). 1 ilâ 2 hafta süren ve lokal kortikosteroidler ile iyileşmeyen hafif ilâ orta şiddette kızarıklık veya kaşıntı vakalarında oral kortikosteroid tedavisi başlatılmalıdır (örn, günde bir kere 1 mg/kg prednison ya da eşdeğeri).

Ciddi (Derece 3) advers deri reaksiyonu görülen hastalarda YERVOY’un planlanan dozu atlanmalıdır.Eğer başlangıçtaki semptomlar Derece 1’e gerilerse ya da ortadan tamamen kalkarsa YERVOY tedavisine bir sonraki planlı dozdan itibaren devam edilebilir. Advers reaksiyon nedeni ile atlanan dozların yerine doz uygulaması yapılmamalıdır (bkz bölüm 4.2).

Ciddi (Derece 4) kızarıklık veya ciddi (Derece 3) kaşıntı (bkz bölüm 4.2) görülen hastalarda YERVOY tamamen kesilmeli ve yüksek dozda sistemik intravenöz kortikosteroid tedavisi (örn, 2 mg/kg/gün dozunda metilprednisolon) derhal başlatılmalıdır. Kızarıklık ya da kaşıntı kontrol altına alındıktan sonra, klinik değerlendirmeye göre kortikosteroidinin azaltılmasına başlanmalıdır. Azaltma süresi en az 1 ay olmalıdır.

İmmun bağlantılı nörolojik reaksiyonlar

YERVOY immün bağlantılı şiddetli nörolojik advers reaksiyonlar ile ilişkilendirilmiştir. Klinik çalışmalarda fatal Guillain-Barre sendromu rapor edilmiştir. Miyastenia gravis benzeri semptomlar da bildirilmiştir (bkz bölüm 4.8). Hastalar kas zayıflığından şikayet edebilir. Duyusal nöropati de olabilir.

4 günden fazla süren açıklanamayan motor nöropati, kas zayıflığı ya da duyusal nöropati değerlendirilmeli ve hastalığın progresyonu, enfeksiyonlar, metabolik sendromlar ve tıbbi ürünler gibi enflamatuar olmayan nedenler bertaraf edilmelidir. Muhtemelen YERVOY’a bağlı orta şiddette (Derece 2) nöropatisi olan hastalarda (Duyusal ya da duyusal olmayan motor) planlanan doz

atlanmalıdır. Eğer nörolojik semptomlar başlangıç seviyesine geri gelirse, hasta bir sonraki planlı dozunda YERVOY alabilir. Advers reaksiyon nedeniyle atlanan dozların yerine ilaç verilmemelidir (bkz bölüm 4.2).

YERVOY’a bağlı olduğundan şüphelenilen ciddi (Derece 3 ya da 4) duyusal nöropatisi olan hastalarda YERVOY tamamen bırakılmalıdır (bkz bölüm 4.2). Hastalar kurumun duyusal nöropatiye yönelik tedavi uygulamaları doğrultusunda tedavi edilmeli ve intravenöz kortikosteroidlere (örn, 2 mg/kg/gün metilprednisolon) derhal başlanmalıdır.

Progresif motor nöropati bulguları immün bağlantılı olarak değerlendirilmeli ve buna göre tedavi edilmelidir. Nedeni ne olursa olsun şiddetli (Derece 3 ya da 4) motor nöropati geliştiren hastalarda YERVOY tamamen kesilmelidir (bkz bölüm 4.2).

İmmun bağlantılı endokrinopati

YERVOY endokrin sistem organlarında enflamasyona neden olabilir; hipofizit, hipopituitarizm, adrenal yetmezlik ve hipotiroidizm (bkz bölüm 4.8) görülebilir ve hastalar beyin metastazı ya da altta yatan hastalık gibi başka nedenlere benzeyen spesifik olmayan semptomlar gösterebilirler. En sık görülen klinik tablo başağrısı ve yorgunluktur. Semptomlar arasında görüş alanı bozuklukları, davranış değişiklikleri, elektrolit bozuklukları ve hipotansiyon da olabilir. Adrenal krizin hastanın semptomlarından biri olup olmadığı anlaşılmalıdır. YERVOY ile ilişkilendirilen endokrinopati ile klinik deneyim sınırlıdır.

MDX010-20’de 3 mg/kg dozunda YERVOY monoterapisi uygulanan hastalar için orta ilâ çok şiddetli (Derece 2-4) immün bağlantılı endokrinopatinin görülmesi tedaviye başlandıktan 7 ilâ yaklaşık 20 hafta sonrasında olmuştur. Klinik çalışmalarda gözlenen immün bağlantılı endokrinopati genellikle immünosüpresif ilaç tedavisi ve hormon replasman tedavisi ile kontrol edilmiştir.

Eğer, ciddi dehidrasyon, hipotansiyon veya şok gibi adrenal kriz bulguları varsa derhal mineralokortikoid aktivitesi olan intravenöz kortikosteroidlerin uygulanması önerilir ve hasta sepsis veya enfeksiyon açısından değerlendirilmelidir. Eğer adrenal yetmezlik bulguları varsa fakat hasta adrenal krizde değilse laboratuvar ve görüntüleme değerlendirmeleri dahil daha fazla araştırma yapmak gerekir. Kortikosteroid tedavisine başlamadan önce endokrin fonksiyonu değerlendirmek için laboratuvar sonuçlarına bakılabilir. Eğer pituiter görüntüleme ya da endokrin fonksiyon laboratuvar testleri anormalse, etkilenen bezin enflamasyonunu tedavi etmek amacıyla kısa bir süre için yüksek dozda kortikosteroid tedavisi (örn, 6 saatte bir 4 mg deksametason veya eşdeğeri) uygulanması ve YERVOY’un planlanan dozunun atlanması önerilir (bkz bölüm 4.2). Kortikosteroid tedavisinin bezin fonksiyon bozukluğunu düzeltip düzeltmediği halen bilinmemektedir. Uygun hormon replasmanına da başlanmalıdır.Uzun süreli hormon replasman tedavisi gerekebilir.

Semptomlar veya laboratuvar anomalileri kontrol altına alınıp hastanın genel olarak iyiye gittiği kesinleşince, YERVOY tedavisi kaldığı yerden devam edebilir ve klinik değerlendirmeye göre kortikosteroid dozunun yavaş yavaş düşürülmesine başlanabilir. Doz düşürme, en az 1 aylık periyotlarla olmalıdır.

İmmun bağlantılı diğer advers reaksiyonlar

MDX010-20’de 3 mg/kg YERVOY monoterapisi alan hastalarda immün bağlantılı olduğundan şüphe edilen aşağıdaki advers reaksiyonlar da rapor edilmiştir: uveit, eozinofili, lipaz yükselmesi ve glomerulonefrit. MDX010-20’de bundan başka 3 mg/kg YERVOY + gp 100 peptid aşısı uygulanan hastalarda iritis, hemolitik anemi, amilaz yükselmeleri, çoklu organ yetmezliği ve pnömonit de bildirilmiştir (bkz bölüm 4.8).

Ciddi (Derece 3 ya da 4) seyretmeleri halinde, bu reaksiyonlar derhal yüksek dozda kortikosteroid tedavisinin başlanmasını ve YERVOY’un kesilmesini gerektirebilir (bkz bölüm 4.2). YERVOY’a bağlı uveit, iritis veya episklerit için lokal kortikosteroid göz damlalarının tıbben endike olduğu varsayılabilir.

Özel popülasyonlar

Oküler melanoma, primer Merkezi Sinir Sistemi (MSS) melanoma ve aktif beyin metastazları görülen hastalar ruhsatlandırma için yapılan klinik çalışmalara dahil edilmemiştir (bkz. bölüm 5.1).

İnfüzyon reaksiyonu

Klinik çalışmalarda izole şiddetli infüzyon reaksiyonu raporları olmuştur. İnfüzyona karşı şiddetli bir reaksiyon olursa, YERVOY infüzyonu kesilip uygun medikal tedavi uygulanmalıdır. Hafif ilâ orta şiddette infüzyon reaksiyonu geliştiren hastalar yakından gözlenerek YERVOY alabilirler. Antipiretik ve antihistaminik ile ön tedavi düşünülebilir.

Otoimmün hastalık görülen hastalar

Aktif otoimmün hastalığı ya da organ nakli greft devamlılığı için sistemik immünosupresif tedaviye ihtiyacı olanlar dahil olmak üzere geçmişte otoimmün hastalığı olan hastalar (hipotiroidizm gibi yeterli derecede kontrol altında tutulan endokrin yetersizlikler ve vitiligo dışında), klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.

İpilimumab immün yanıtı sağlayan (bkz bölüm 5.1) bir T-hücresi potansiyalize edicisidir ve immünosupresif tedaviye müdahale edebilir; sonuçta altta yatan hastalık alevlenebilir ya da greftin reddedilmesi riski artabilir. Daha sonraki immün aktivasyonunun yaşamı tehdit etme potansiyelinin bulunduğu şiddetli aktif otoimmün hastalığı olan hastalarda YERVOY kullanımından kaçınılmalıdır. Bireysel olarak potansiyel risk yarar profili dikkatlice ele alındıktan sonra, otoimmün hastalık geçmişi olan diğer hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar

Sodyum: Bu tıbbi ürün her ml’sinde 0,1 mmol (2,3 mg) sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Vemurafenib ile eşzamanlı uygulama

Bir Faz 1 çalışmada, ipilimumab (3 mg / kg) ve vemurafenibin (960 mg BID veya 720 mg BID) eş zamanlı kullanımı ile asemptomatik derece 3 transaminaz (ALT / AST > 5 * ÜNL) ve bilirubin (toplam bilirubin > 3 x ÜNL) artışları bildirilmiştir. Bu ön verilere dayanarak, ipilimumab ve vemurafenibin eş zamanlı kullanımı tavsiye edilmez.

YERVOY diğer ilaçlarla etkileşimi

YERVOY ile birlikte başka ilaçlarda kullanıyorsanız diğer ilaçlarla nasıl bir etkileşime girdiğini okuyun.