Fenitoin ile vorikonazol birlikte kullanılacaksa fenitoin seviyelerinin dikkatli takibi gereklidir. Fayda zarar ilişkisi fayda yönünde ağır basmadıkça birlikte kullanılmalarından kaçınılmalıdır.
, Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Tedavi süresi hastaların klinik ve mikrobiyolojik test cevabına bağlı olarak mümkün olduğunca kısa olmalıdır.
İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Vorikonazolle 6 aydan uzun süreli tedavilerde, yarar-risk oranı dikkatli şekilde gözden geçirilmelidir, (bkz. Bölüm 4AÖzel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri (Dermatolojik Reaksiyonlar) ve Bölüm 5.1 Farmakodinamik Özellikler (Tedavi süresi)).
Uygulama şekli:
VORİX’in, intravenöz infüzyon olarak uygulanmasından önce sulandırılması ve seyreltilmesi gereklidir (ayrıca bkz. Bölüm 6.6 Beşeri Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler).
VORİX infüzyon çözeltisinin bolus enjeksiyon şeklinde uygulanması önerilmez.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek Yetmezliği:
VORİX intravenöz formunun içeriğinde bulunan hidroksipropil-P-siklodekstrin, glomerüler fıltrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, kreatinin klirensi 30 ml/dk’nm altında olan şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda VORİX i.v. kullanımı kontrendikedir.
Vorikonazol hemodiyaliz yoluyla 121 ml/dk’hk klerens ile atılır. 4 saatlik bir hemodiyaliz doz ayarlaması gerektirecek miktarda vorikonazolün uzaklaştırılmasını sağlamaz. Konservatif hesaplamalar baz alınırsa ( 1. dereceden hemodiyaliz ve minimal hepatik eliminasyon olduğu var sayılıyor) 12 saatlik bir hemodiyaliz vorikonazolün yaklaşık %50’sini vücuttan uzaklaştırırken 24 saatlik bir hemodiyaliz % 75’ini uzaklaştırır.
Hidroksipropil-P-siklodekstrin klerensi böbrek yetmezliği olan hastalarda azalmıştır bu da hastanın daha fazla hidroksipropil-P-siklodekstrin’e maruziyetine neden olur. Bu hastalarda uygulanan ardışık infüzyonlar hidroksipropil-P-siklodekstrin’in birikmesine neden olabilir. Hidroksipropil-P-siklodekstrin hemodiyalize edilir.
Karaciğer Yetmezliği:
Vorikonazol alan, hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda, standart yükleme doz rejiminin kullanılması önerilir ancak idame dozu yarı yarıya azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).
Ciddi (Child-Pugh sınıf C) kronik karaciğer sirozu olan hastalarda vorikonazol çalışılmamıştır.
Karaciğer fonksiyon testleri (aspartat transaminaz [AST], alanin transaminaz [ALT], alkalin fosfataz [ALP]) veya toplam bilirubin değerleri anormal (normal karaciğer fonksiyon test değerlerinin en üst limitinin 5 katı) olan hastalarda vorikonazolün güvenliliği ile ilgili sınırlı veri mevcuttur.
Pediyatrik popülasyon:
2 - < 12 yaş arasındaki çocuklarda ve 12-14 yaş arası (< 50 kg) genç adölesanlarda önerilen idame doz rejimi aşağıdaki gibidir:
Genç adölesanlar vorikonazolü yetişkinlerden ziyade çocuklar ile benzer bir şekilde metabolize edebileceği için bu yaş gurubunda vorikonazol çocuk dozu uygulanmalıdır.
İntravenöz | |
Yükleme dozu (ilk 24 saat) | Her 12 saatte bir 9 mg/kg |
İdame dozu (ilk 24 saatten sonra) | Günde 2 kere 8 mg/kg |
Not: 2 - <12 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 112 pediyatrik hastada ve 12 - <17 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 26 adolesanda yapılan farmakokinetik analiz baz alınmıştır.
2 yaşın altındaki hastalarda vorikonazolün etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler, 5.1. Farmakodinamik özellikler). Bu nedenle vorikonazolün 2 yaşından küçük çocuklarda kullanılması önerilmez. Hepatik veya renal yetmezliği olan 2 - <12 yaşındaki pediyatrik hastalarda kullanım çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler ve 5.2 Farmakokinetik özellikler).
Diğer tüm adölesanlarda (12-14 yaş arası (> 50 kg) ve ağırlık fark etmeksizin 15-17 yaş ) yetişkin dozu uygulanır.
Doz ayarlaması
Eğer hastanın cevabı yetersiz ise intravenöz doz 1 mg/kg’hk basamaklar halinde arttırılmalıdır.
Eğer hasta tedaviyi tolere edemiyorsa doz 1 mg/kg’hk basamaklar halinde azaltılmalıdır. Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).
VORİX, vorikonazole veya ilaç içindeki herhangi bir bileşene aşırı hassasiyeti olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.
Yardımcı madde hidroksipropil-P-siklodekstrin, gl om erliler fıltrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30 ml/dk’ nın altında) VORİX kontrendikedir.
CYP3A4 substratları, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid veya kinidinin vorikonazol ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesi QTc’nin uzamasına ve seyrek olarak da torsades de pointes oluşumuna neden olabilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Vorikonazol ile sirolimusun birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü sağlıklı gönüllülerde vorikonazol, sirolimusun plazma düzeylerinin önemli ölçüde yükselmesine neden olmuştur (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Rifampisin, karbamazepin ve fenobarbitalin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlar vorikonazol ile birlikte kullanıldıklarında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilirler (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Rifabutinin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaç vorikonazol ile birlikte kullanıldığında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Yararı zararından fazla olmadığı sürece, rifabutin ile vorikonazolün birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.
CYP3A4 substratları olan ergot alkaloidleri (örn; ergotamin, dihidroergotamin) ile birlikte vorikonazol kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesi ergotizme sebep olabilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
St John’s Wort ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Vorikonazolün yüksek doz ritonavir (400 mg/gün ve üzeri) ile birlikte kullanımı, ritonavirin bu dozda sağlıklı deneklerde plazma vorikonazol konsantrasyonlarını anlamlı derecede azaltması nedeniyle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5, düşük dozlar için bkz. Bölüm 4.4).
Standart doz vorikonazol ile 400 mg/gün veya daha yüksek efavirenz dozunun birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan efavirenz sağlıklı gönüllülerde vorikonazol plazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir, (bkz. Bölüm 4.5, düşük doz için bkz. Bölüm 4.4) Ayrıca vorikonazol efavirenz plazma konsantrasyonunu önemli ölçüde arttırır.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Aşırı duyarlılık
Diğer azollere aşırı duyarlılığı olan hastalar için VORİX reçetelenirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).
Tedavi süresi:
İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).
Kardiyovasküler istenmeyen etkiler
Vorikonazol QT aralığının uzamasıyla ilişkilendirilmişlerdir. Klinik geliştirme ve pazarlama sonrası gözlem çalışmalarında, vorikonazol kullanan hastalarda, nadir olarak torsades de pointes vakaları görülmüştür. Bunlar kardiyotoksik kemoterapi, kardiyomiyopati, hipokalemi ve duruma katkıda bulunabilecek eş zamanlı ilaç kullanma öyküsü gibi çoklu karmaşık risk faktörlerine sahip ciddi vakalardı.
Vorikonazol aşağıdaki gibi potansiyel proaritmik koşulları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
- Konjenital veya konjenital olmayan QT aralığının uzaması
- Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği olduğunda
- Sinüs bradikardisi
- Mevcut semptomatik aritmi
- QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile birlikte kullanım
Hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları, gerekli ise tedavinin başlatılmasından önce ve vorikonazol tedavisi esnasında izlenmelidir ve düzeltilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Sağlıklı gönüllüler ile gerçekleştirilen, günlük dozun 4 katına kadar tek doz vorikonazol uygulamasının QT aralığının uzaması üzerinde etkilerini inceleyen bir çalışmada hastalardan herhangi birinde klinik olarak anlamlı olan eşik değeri 500 msn’yi geçen bir aralık gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).
İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar
Vorikonazolün intravenöz olarak uygulanması esnasında çoğunlukla yüz kızarması ve bulantı gözlenmiştir. Semptomların şiddetine bağlı olarak, tedavinin durdurulması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).
Karaciğer toksisitesi
Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi sırasında, altta yatan başka ciddi durumları olan hastalarda (çoğunlukla hematolojik malignite), ciddi karaciğer toksisitesine dair vakalar (klinik hepatit, kolestaz ve ölümle sonuçlanabilecek fulminan karaciğer yetmezliği) görülmüştür. Teşhis edilebilir diğer risk faktörleri olmayan hastalar arasında hepatit ve sarılık dahil geçici karaciğer reaksiyonları oluşmuştur. Karaciğer disfonksiyonu tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur.
Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi
VORİX kullanan hastalar hepatik toksisite açısından dikkatli bir şekilde izlenmelidir. VORİX ile tedavinin başında, özellikle ilk ay en az haftada bir hepatik fonksiyonlar (özellikle AST ve ALT) değerlendirilmelidir. Tedavi mümkün olduğunca kısa olmalıdır ancak tedavinin getireceği yarar potansiyel zarardan fazla olduğunda tedaviye devam edilmelidir. Bu tür durumlarda karaciğer fonksiyon testlerinde bir değişiklik olmaz ise aylık olarak izlenebilir.
Karaciğer fonksiyon testleri belirgin bir şekilde yükselmiş ise tedavinin medikal olarak risk-yarar açısından değerlendirmesi tedaviye devam edilmesini desteklemiyorsa VORİX tedavisi durdurulmalıdır.
Karaciğer fonksiyonları hem çocuklar hem de erişkinlerde izlenmelidir.
Görme ile ilgili istenmeyen etkiler
Pazarlama sonrası deneyimlerde, bulanık görme, optik nörit ve papilla ödemi dahil uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).
Böbrekle ilgili istenmeyen etkiler
Vorikonazol tedavisi gören ağır hastalarda, akut böbrek yetmezliği görülmüştür. Vorikonazol tedavisi gören hastalar muhtemelen buna ilişkin nefrotoksik ilaçlar da kullanmaktadırlar, buna bağlı olarak böbrek işlevlerinde azalma ile sonuçlanan klinik tablolar oluşma ihtimali bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).
Böbrek Yetmezliği
Hidroksipropil-P-siklodekstrin intravenöz yolla uygulandığında glomerüler fıltrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, kreatinin klirensi 30 ml/dk’nm altında olan şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda VORİX i.v. kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2).
Laboratuvar testleri
Hastalarda anormal böbrek fonksiyonları takip edilmelidir. Hasta kontrolü, renal (özellikle serum kreatinin) ve karaciğer (özellikle karaciğer fonksiyon testleri ve bilirubin) fonksiyonlarının laboratuvar değerlendirmesini içermelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Pankreatik fonksiyonların takibi
Akut pankreatit riski bulunan çocuk ve yetişkinlerde (örn. yakın zamanda kemoterapi tedavisi uygulanmış hastalar, hematopoetik kök hücre nakli [HSCT] yapılmış hastalar), vorikonazol tedavisi boyunca pankreatit gelişimi takip edilmelidir. Bu klinik durumda, serum amilaz veya lipazın izlenmesi düşünülmelidir.
Dermatolojik reaksiyonlar
Hastalarda, vorikonazol tedavisi sırasında, Stevens-Johnson Sendromu gibi döküntülü deri reaksiyonları gelişmiştir. Eğer hastalarda döküntü gelişirse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VORİX kesilmelidir.
Ayrıca vorikonazol, çillenme, lentigo, aktinik keratoz ve psödoporfıri de dahil olmak üzere fototoksisite ile ilişkilendirilmiştir. VORİX tedavisi sırasında hastaların uzun süreli veya doğrudan güneş ışığına maruz kalmaktan kaçınmaları ve uygun olduğunda koruyucu güneş kremi/losyonu veya güneşten koruyucu giysi kullanmaları önerilir.
Uzun süreli kullanım:
180 günden (6 ay) daha uzun süreli kullanım (tedavi veya profılaksi) risk yarar dengesi bakımından dikkatli bir değerlendirme gerektirir. Hekim, VORİX tedavisine kısıtlama gerekip gerekmediğini göz önünde bulundurmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler-Tedavi süresi). Vorikonazol tedavisinin uzun dönem kullanılması ile ilgili olarak aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir:
Skuamöz hücreli karsinom (SHK):
Fototoksisite reaksiyonları göstermiş bazı hastalar dahil olmak üzere hastalarda deride skuamöz hücreli karsinom (SHK) bildirilmiştir. Fototoksik reaksiyonların ortaya çıkması halinde VORİX ile tedavinin kesilmesi multidisipliner olarak değerlendirilmeli ve hasta dermatologa yönlendirilmelidir. VORİX tedavisinin sonlandırılması ve alternatif bir antifungal ajan kullanılması düşünülmelidir. Fototoksisite ile ilişkili lezyonlar oluşmasına rağmen VORİX tedavisi devam ettiriliyorsa erken teşhisi mümkün kılmak ve premalignant lezyonları yönetebilmek için dermatolojik değerlendirme sistemik ve düzenli olarak yapılmalıdır. Eğer bir hastada skuamöz hücreli karsinom veya premalignant deri lezyonları oluşursa, VORİX tedavisi sonlandırılmalıdır.
İskelet sistemi ile ilgili yan etkiler
Organ nakli olan hastalarda yükselmiş florür ve alkalin fosfataz seviyeleri ile birlikte enfeksiyonun sebep olmadığı periostit rapor edilmiştir. Eğer hastada iskelet sistemi ile ilgili bir ağrı ve periostiti destekleyen radyolojik bulgular mevcut ise multidisipliner değerlendirme sonrası vorikonazol tedavisi durdurulmalıdır.
Pediyatrik kullanım
İki yaşın altındaki pediyatrik hastalarda etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler ve 5.1. Farmakodinamik özellikler). Vorikonazol iki yaşındaki ve daha büyük pediyatrik hastalarda endikedir. Karaciğer enzimlerinde yükselme pediyatrik hastalarda daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Çocuklarda ve yetişkinlerde karaciğer fonksiyonları izlenmelidir. Oral biyoyararlanım, 2 ila 12 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda malabsorpsiyon ve düşük vücut ağırlığı nedeniyle kısıtlı olabilir. Bu vakalarda intravenöz vorikonazol önerilmektedir.
Pediyatrik popülasyonda fototoksisite reaksiyonlarının görülme sıklığı daha yüksektir. SHK’ya uzanan bir yayılma söz konusu olabileceğinden, bu hasta grubu için daha sıkı ölçümler gereklidir. Çocuklarda lentijin veya çillenme gibi erken yaşlanma belirtilerinde, tedavi sonlandırıldiktan sonra bile güneşten korunma ve dermatolojik izleme önerilmektedir.
Metadon (CYP3A4 substratı)
Metadonun artmış plazma konsantrasyonunun QT uzaması dahil olmak üzere bazı toksik durumlarla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Birlikte kullanımı sırasında metadona bağlı gelişebilecek toksisite ve advers olayların dikkatle takibi önerilmektedir. Metadon dozunun azaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Kısa etkili opiyatlar (CYP3 A4 substratı)
Vorikonazolle birlikte verildiklerinde, alfentanil, fentanil ve yapısı alfentanile benzeyen ve CYP3A4 ile metabolize edilen kısa etkili diğer opiyatların (örn. sufentanil) dozunun azaltılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Alfentanil vorikonazol ile beraber kullanıldığında, alfentanilin yarı ömrünün 4 kat kadar uzamasından ve bağımsız yapılan bir çalışmaya göre vorikonazolün fentanil ile birlikte kullanılmasının fentanilin ortalama EAA0.oo değerinde artmaya sebep olduğundan dolayı, opiyatlarla ilişkili istenmeyen etkilerin (hastanın solunumunun daha uzun süre takip edilmesi de dahil) sık aralıklarla izlenmesi gerekebilir.
Uzun etkili opiyatlar (CYP3 A4 substratı)
Vorikonazol ile birlikte uygulandığında oksidon ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer uzun etkili opiyatların (örneğin hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyatlarla ilişkili istenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü)
Sağlıklı kişilerde oral vorikonazolün oral flukonazol ile birlikte uygulanması, vorikonazol Cmaksve EAA’sında anlamlı bir artışa neden olmuştur. Vorikonazol ve flukonazolün bu etkiyi ortadan kaldıracak olan azaltılmış dozu ve/veya sıklığı henüz saptanmamıştır. Flukonazolün ardından ardışık olarak kullanıldığı takdirde, vorikonazol ile ilişkili istenmeyen etkilerin izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.5).
Fenitoin (CYP2C9 substratı ve potent CYP450 indükleyici)
Fenitoin vorikonazolle birlikte verildiğinde fenitoin düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve fenitoin birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Efavirenz (CYP450 indükleyici; CYP3 A4 inhibitörü ve substratı)
Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg’a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise 300 mg’a (günde 1 kez) düşürülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli; efavirenz ve vorikonazolün standart dozları için bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
Rifabutin (potent CYP450 indükleyici)
Rifabutin vorikonazolle birlikte verildiğinde tam kan sayımı ve rifabutine bağlı advers olayların (örn. üveit) dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve rifabutin birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
Ritonavir (potent CYP450 indükleyici, CYP3 A4 inhibitörü ve substratı)
Vorikonazol ve düşük doz ritonavirin (günde 2 kez 100 mg) birlikte kullanımından, yarar/risk oranı, vorikonazol kullanımı lehine olmadıkça kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri, yüksek dozlar için bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasy onl ar).
Everolimus (CYP3A4 substratı, P-gp substratı)
Vorilonazolün everolimus ile birlikte kullanılması önerilmez. Çünkü vorikonazolün everolimusun konsantrasyonunu arttırması beklenir. Bu konu ile ilgili olarak doz önerisinde bulunmak için eldeki veriler yetersizdir (bkz Bölüm 4.5).
Diğer
Yardımcı madde hidroksipropil-P-siklodekstrinin uzun süreli kullanımının taşıdığı güvenlilik riskleri nedeniyle, ürünün 21 günlük kullanım sonrasında, hekim tarafından gerekli değerlendirmenin yapılıp, kullanıma devam edilip edilmeyeceğinin belirlenmesi gerekmektedir.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve bunların aktivitesini inhibe eder. Bu izoenzimlerin inhibitörleri ya da indükleyicileri vorikonazol plazma konsantrasyonlarını sırasıyla yükseltebilir ya da düşürebilir; ayrıca vorikonazolün CYP450 izoenzimleri tarafından metabolize edilen maddelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyeli de vardır.
Başka şekilde belirtilmediği takdirde, ilaç etkileşim çalışmaları sağlıklı erişkin erkek gönüllülerde, kararlı duruma kadar günde iki kez (BID) 200 mg oral vorikonazol ile çoklu doz uygulaması ile gerçekleştirilmiştir. Bu bulgular diğer popülasyonlar ve uygulama yolları ile bağlantılıdır.
Vorikonazol, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla eşzamanlı alan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Vorikonazolün CYP3A4 izoenzimleri tarafından metabolize edilen maddelerin (bazı antihistaminikler, kinidin, sisaprid, pimozid) plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyelinin de olduğu durumlarda, vorikonazolün bu maddelerle birlikte kullanılması kontrendikedir (aşağıdaki kısma ve Bölüm 4.3’e bakınız).
Etkileşim tablosu
Vorikonazol ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir (günde bir kez “QD” ile, günde iki kez “BID” ile, günde üç kez uygulama “TID” ile, ‘belirlenmemiş’ ise “ND” ile gösterilmiştir). Her bir farmakokinetik parametre için gösterilen okun yönü, geometrik ortalama oranın %90 güven aralığının %80-125 aralığının içinde (<-»), altında (j) ya da üstünde (|) olmasına dayanmaktadır. Yıldız işareti (*), iki yönlü bir etkileşimi gösterir. EAAX, EAAtve EAA0.oo, sırasıyla bir doz uygulama zaman aralığı boyunca, sıfır zaman noktasından saptanabilir bir ölçümün elde edildiği zamana kadar ve sıfır zaman noktasından sonsuzluğa kadar eğri altındaki alanı temsil etmektedir.
Tablodaki etkileşimler şu sırayla sunulmuştur: Kontrendikasyonlar, doz ayarlaması ve dikkatli klinik ve/veya biyolojik izleme gerektirenler ve son olarak anlamlı bir farmakokinetik etkileşimi olmayan, ancak bu terapötik alanda klinik açıdan ilgi konusu olabilecek olanlar.
Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] | Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%) | Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler |
Astemizol, sisaprid, pimozid, kimdin ve terfenadin [CYP3A4 substratları] | Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarının yükselmesi QTc uzamasına ve nadiren torsades de pointes’e yol açabilir. | Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3) |
Karbamazepin ve uzun etkili | Bu konuda çalışma yapılmamışür; ancak | Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3) |
barbitüratlar (örn. fenobarbital, mefobarbital) [güçlü CYP450 indükleyi ci leri] | karbamazepin ve uzun etkili barbitüratlann vorikonazol plazma konsantrasyonlarım anlamlı düzeyde düşürme olasılığı vardır. | |
Efavirenz (non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü) [CYP450 indükleyicisi; CYP3A4 inhibitörü ve substratı] Vorikonazol 200 mg BID* ile uygulanan Efavirenz 400 mg Günde 1 kez | Efavirenz Cmax t %38 Efavirenz EAAX f %44 Vorikonazol Cmaks | %61 Vorikonazol EAAX[ %77 | Vorikonazolün standart dozları ve 400 mg QD veya daha yüksek efavirenz ile kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). |
Efavirenz 300 mg QD, vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama* | Efavirenz 600 mg QD’ye kıyasla, Efavirenz Cmaks Efavirenz EAAX | %17 Vorikonazol 200 mg BID’e kıyasla, Vorikonazol Cmaks t %23 Vorikonazol EAAX | %7 | Vorikonazolün idame dozu 400 mg BID’e çıkarılır ve efavirenz dozu 300 mg QD’ye düşürülürse vorikonazol efavirenz ile birlikte uygulanabilir. Vorikonazol tedavisi durdurulduktan soma efavirenzin başlangıç dozuna geri dönülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). |
Ergot alkaloidleri (örn. ergotamin ve dihidroergotamin) [CYP3A4 substratları] | Bu konuda çalışma yapılmamışür; ancak vorikonazolün ergot alkaloidlerinin plazma konsantrasyonlarım yükseltme ve ergotizme yol açma olasılığı vardır. | Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3) |
Rifabutin [güçlü CYP450 indükleyicisi] 300 mg QD 300 mg QD (vorikonazol 350 mg BID ile birlikte uygulama)* 300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama)* | Vorikonazol Cmaks | %69 Vorikonazol EAAX | %78 Vorikonazol 200 mg BID’e kıyasla, Vorikonazol Cmaks | % 4 Vorikonazol EAAX | %32 Rifabutin Cmaks t %195 Rifabutin EAAX t %331 Vorikonazol 200 mg BID’e kıyasla, Vorikonazol Cmaks t % 104 Vorikonazol EAAX | %87 | Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3) Beklenen yarar riskten fazla olduğu durumlar dışında vorikonazol ve rifabutin birlikte kullanılmamalıdır. Vorikonazolün idame dozu intravenöz BID olarak 5 mg/kg’a veya oral BID (40 kg altı hastalarda 100 mg’dan 200 mg oral BID’e) olarak 200 mg’dan 350 mg’a arttırılabilir. Vorikonazol ve rifabutinin beraber kullanılacağı durumlarda tam kan sayımı ve rifabutin ile ortaya çıkabilecek istenmeyen etkilerin (örn. üveit) dikkatlice izlenmesi önerilir. |
Rifampisin (600 mg QD) [güçlü CYP450 indükleyicisi] | Vorikonazol Cmaks | %93 Vorikonazol EAAX | %96 | Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3) |
Ritonavir (proteaz inhibitörü) [güçlü CYP450 indükleyicisi; CYP3A4 inhibitörü ve substratı] Yüksek doz (400 mg BID) Düşük doz (100 mg BID)* | Ritonavir Cmaks ve EAAt <-> Vorikonazol Cmaks | %66 Vorikonazol EAAX | %82 Ritonavir Cmaks | %25 Ritonavir EAAX |%13 Vorikonazol Cmaks | %24 Vorikonazol EAAX | %39 | Vorikonazol ve yüksek dozlarda ritonavirin (400 mg ve üstü BID) birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Hasta için yarar/risk değerlendirmesi vorikonazol kullanımı için gerekçe sağlamadığı takdirde vorikonazol ve düşük dozda ritonavirin (100 mg BID) birlikte |
uygulanmasından kaçınılmalıdır. | ||
St John’s Wort [CYP450 indükleyicisi; P-gp indükleyicisi] 300 mg TID (tek doz vorikonazol 400 mg ile birlikte uygulama) | Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Vorikonazol EAA0.m[ %59 | Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3) |
Everolimus [CYP3A4 substratı, P-gP substratı] | Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün everolimus plazma konsantrasyonunu anlamlı düzeyde yükseltme olasılığı vardır. | Vorikonazol ve everolimusun birlikte uygulanması tavsiye edilmez, çünkü vorikonazolün everolimus konsantrasyonlarım anlamlı düzeyde yükseltmesi beklenir (bkz. Bölüm 4.4). |
Flukonazol (200 mg QD) [CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü] | Vorikonazol Cmaks t %57 Vorikonazol EAAt | %79 Flukonazol Cmaks ND Flukonazol EAAt ND | Bu etkiyi yok edecek azabilmiş vorikonazol ve flukonazol dozu ve/veya sıklığı belirlenmemiştir. Vorikonazol flukonazolden soma ardışık şekilde kullanılıyorsa vorikonazol ile ilişkili advers olaylar açısından izleme yapılması tavsiye edilir. |
Fenitoin [CYP2C9 substratı ve güçlü CYP450 indükleyicisi] 300 mg QD 300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama)* | Vorikonazol Cmaks | %49 Vorikonazol EAAt | %69 Fenitoin Cmaks t %67 Fenitoin EAAt | %81 Vorikonazol 200 mg BID’e kıyasla, Vorikonazol Cmaks t %34 Vorikonazol EAAX | %39 | Yarar riske göre ağır basmıyorsa vorikonazol ve fenitoinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Fenitoin plazma düzeylerinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Vorikonazolün idame dozu 5 mg/kg IV BID’e ya da 200 mg’dan 400 mg oral BID’e, (vücut ağırlığı 40 kg’ın altında olan hastalarda 100 mg’dan 200 mg oral BID’e) çıkarılırsa fenitoin vorikonazol ile birlikte uygulanabilir (bkz. Bölüm 4.2). |
Antikoagülanlar | ||
Varfarin (30 mg tez doz, 300 mg BID vorikonazol ile birlikte uygulama) [CYP2C9 substratı] Diğer oral kumarinler (örn. fenprokumon, asenokumarol) [CYP2C9 ve CYP3A4 substratları] | Protrombin zamamndaki maksimum artış yaklaşık 2 kat olmuştur Bu konuda çalışma yapılmamışta; ancak, vorikonazol kumarinlerin plazma konsantrasyonlarım yükseltebilir; bu da protrombin zamanında ataşa neden olabilir. | Protrombin zamammn ya da diğer uygun antikoagülasyon testlerinin yakından izlenmesi tavsiye edilir. Antikoagülan dozu uygun şekilde ayarlanmalıdır. |
Benzodiazepinler (örn. midazolam, triazolam, alprazolam) [CYP3A4 substratları] | Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün CYP3 A4 tarafından metabolize edilen benzodiazepinlerin plazma konsantrasyonlarım yükseltme ve sedatif etkide uzamaya yol açma olasılığı vardır. | Benzodiazepinlerin dozunun azaltılması düşünülmelidir. |
İmmünosupresanlar [CYP3A4 substratları] Sirolimus (2 mg tek doz) | Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Sirolimus Cmaks t 6.6 kat Sirolimus EAA,,_, f 11 kat | Vorikonazol ve sirolimusun birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). |
Siklosporin (Kronik siklosporin tedavisi uygulanan stabil renal | Siklosporin Cmaks t %13 | Siklosporin kullanmakta olan hastalarda vorikonazol tedavisine |
transplant alıcılarında) | Siklosporin EAAt ) %70 | başlamrken siklosporin dozunun yarıya indirilmesi ve siklosporin düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Siklosporin düzeylerinde yükselme nefrotoksisite ile ilişkili bulunmuştur. Vorikonazol tedavisi kesildikten soma siklosüorin düzevleri dikkatle izlenmeli ve doz eerektisi şekilde artırılmalıdır. |
Takrolimus (0.1 mg/kg tek doz) | Takrolimus Cmaks t %117 Takrolimus EAAt | %221 | Takrolimus kullanmakta olan hastalarda vorikonazol tedavisine başlamrken takrolimus dozunun orijinal dozunun üçte birine düşürülmesi ve takrolimus düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Takrolimus düzeylerinde yükselme nefrotoksisite ile ilişkili bulunmuştur. Vorikonazol tedavisi kesildikten soma takrolimus düzevleri dikkatle izlenmeli ve doz eerektisi şekilde artırılmalıdır. |
Uzun Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları] Oksikodon (10 mg tek doz) | Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Oksikodon Cmaks t 1.7 kat Oksikodon EAAo.m t 3.6 kat | Oksikodonun ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer uzun etkili opiyatlann (örn. hidrokodon) dozunun azalülması düşünülmelidir. Opiyat ile ilişkili advers olaylar açısından sıklıkla izleme yapılması gerekebilir. |
Metadon (32-100 mg QD) [CYP3A4 substratı] | R-metadon (aktif) Cmaks t %31 R- metadon (aktif) EAAt ( %47 S-metadon Cmaks t %65 S-mctadon EAAt ) %103 | Metadon ile ilgili advers olaylar ve toksisite açısından (QT uzaması dahil) sıklıkla izleme yapılması tavsiye edilir. Metadon dozunun azalülması gerekebilir. |
Steroid Dışı Antiinflamatuvar İlaçlar (NSAİİ’ler) [CYP2C9 substratları] İbuprofen (400 mg tek doz) Diklofenak (50 mg tek doz) | S-İbuprofen Cmaks i %20 S-İbuprofen EAAo.m t %100 Diklofenak Cmaks | %114 Diklofenak EAA,,_, j %78 | NSAİİ’ler ile ilgili advers olaylar ve toksisite açısından sıklıkla izleme yapılması tavsiye edilir. NSAİİTerin dozunun azaltılması gerekebilir. |
Omeprazol (40 mg QD)* [CYP2C19 inhibitörü; CYP2C19 ve CYP3A4 substratı] | Omeprazol Cmaks t %116 Omeprazol EAAt j %280 Vorikonazol Cmaks t %15 Vorikona/ol EAAt j %41 Vorikonazol, CYP2C19 substratları olan diğer proton pompası inhibitörlerini de inhibe edebilir ve bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarının yükselmesine neden olabilir. | Vorikonazolde doz ayarlaması tavsiye edilmez. 40 mg ya da daha yüksek dozlarda omeprazol almakta olan hastalarda vorikonazol tedavisine başlamrken omeprazol dozunun yarıya indirilmesi tavsiye edilir. |
Oral Kontraseptifler* [CYP3A4 substratı; CYP2C19 inhibitörü] Noretisteron/etinilöstradiol (1 mg/0.035 mg QD) | Etinilöstradiol Cmaks t %36 Etinilöstradiol EAAt ) %61 Noretisteron Cmaks t %15 Norctistcron EAAT j %53 Vorikonazol Cmaks t %14 Vorikonazol EAAX | %46 | Oral konüaseptifler ile ve aynca vorikonazol ile ilgili advers olaylar açısından izleme yapılması tavsiye edilir. |
Kısa Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratlan] Alfentanil (20 pg/kg tek doz, eşzamanlı nalokson ile birlikte) Fentanil (5 pg/kg tek doz) | Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Alfentanil EAA(W ( 6 kat Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Fentanil EAA(W ( 1.34 kat | Alfentanil, fentanil ve yapısal olarak alfentanile benzeyen ve CYP3 A4 tarafından metabolize edilen diğer kısa etkili opiyatlann (örn. sufentanil) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Solunum depresyonu ve opiyat ile ilişkili diğer advers olaylar açısından uzun süreli ve sık olarak izleme yapılması tavsiye edilir. |
Statinler (örn. lovastatin) [CYP3A4 substratlan] | Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün CYP3 A4 tarafından metabolize edilen statinlerin plazma konsantrasyonlanm yükseltme ve rabdomiyolize neden olma olasılığı vardır. | Statinlerin dozunun azalülması düşünülmelidir. |
Sülfonilüreler (örn. tolbutamid, glipizid, gliburid) [CYP2C9 substratlan] | Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün sülfonilürelerin plazma konsantrasyonlanm yükseltme ve hipoglisemiye neden olma olasılığı vardır. | Kan glukoz düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Sülfonilürelerin dozunun azaltılması düşünülmelidir. |
Vinka Alkaloidleri (örn. vinkristin ve vinblastin) [CYP3A4 substratlan] | Bu konuda çalışma yapılmamışta; ancak vorikonazolün vinka alkaloidlerinin plazma konsantrasyonlanm yükseltme ve nörotoksisiteye yol açma olasılığı vardır. | Vinka alkaloidlerinin dozunun azaltılması düşünülmelidir. |
Diğer HIV Proteaz İnhibitörleri (örn. sakinavir, amprenavirve nelfinavir)* [CYP3A4 substratlan ve inhibitörleri] | Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitroçalışmalar, vorikonazolün HIV proteaz inhibitörlerinin metabolizmasını inhibe edebileceğim, aynca vorikonazolün metabolizmasının HIV proteaz inhibitörleri tarafından inhibe edilebileceğim göstermektedir. | Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısından dikkatle izleme yapılmalıdır ve doz ayarlaması gerekebilir. |
Diğer non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü (NNRTI’ler) (örn. delavirdin, nevirapin)* [CYP3A4 substratlan, inhibitörleri ya da CYP450 indükleyicileri] | Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitroçalışmalar, vorikonazolün metabolizmasının NNRTI’ler tarafından inhibe edilebileceğim ve vorikonazolün NNRTI’lerin metabolizmasım inhibe edebileceğim göstermektedir. Efavirenzinvorikonazol üzerindeki etkisi hakkındaki bulgular, vorikonazolün metabolizmasının bir NNRTI tarafından indüklenebileceğini düşündürmektedir. | Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısından dikkatle izleme yapılmalıdır ve doz ayarlaması gerekebilir. |
Simetidin (400 mg BID) [spesifik olmayan CYP450 inhibitörüdür ve mide pp[ derecesini artırır] | Vorikonazol Cmaks t %18 Vorikonazol EAAX f %23 | Doz ayarlaması yok |
Digoksin (0.25 mg QD) [P-gp substratı] | Digoksin Cmaks <-> Digoksin EAAt | Doz ayarlaması yok |
İndinavir (800 mg TID) [CYP3A4 inhibitörü ve substratı] | indinavir Cmaks indinavir EAAX Vorikonazol Cmaks Vorikonazol EAAX | Doz ayarlaması yok |
Makrolid antibiyotikleri Eritromisin (1 g BID) [CYP3A4 inhibitörü] Azitromisin (500 mg QD) | Vorikonazol Cmaks ve EAAX Vorikonazol Cmaks ve EAAX Vorikonazolün eritromisin ya da azitromisin üzerindeki etkisi bilinmemektedir. | Doz ayarlaması yok |
Mikofenolik asit (1 g tek doz) [UDP-glukuronil transfer az substratı] | Mikofenolik asit Cmaks <-> Mikofenolik asit EAAt | Doz ayarlaması yok |
Prednizolon (60 mg tek doz) [CYP3A4 substratı] | Prednizolon Cmaks t %11 Prednizolon EAAo.m t %34 | Doz ayarlaması yok |
Ranitidin (150 mg BID) [mide pp[ derecesini artırır] | Vorikonazol Cmaks ve EAAX | Doz ayarlaması yok |
VORIX Hamilelik ve emzirme uyarıları
Eğer hamile ya da emzirme dönemindeyseniz VORIX ilacı hakkında gebelik ve laktasyon bölümünü mutlaka okuyun.
Doktorunuzun diğer ilaçlarla etkişim uyarılarını dikkate alın. VORIX ile birlikte kullandığınız başka ilaçlar varsa eczacınıza ve doktorunuza bildirin.
| İlaç Fiyatı | 210.19 TL |
|---|---|
| Barkodu | 8681735260086 |
| Reçete | Normal reçeteli |
| Etken Madde | Vorikonazol |
| İlaç Firması | Centurion Pharma İlaç Sanayi ve Tic.Ltd.Şti. |
| Atc Kodu | J02AC03 |
| Geri Ödeme Kodu | A15289 |
| Enfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar |
| Antimikotik İlaçlar |
| Sistemik Antimikotikler |
| Triazol Türevleri |
| Vorikonazol |
VORIX fiyatı, kullanım şekli, diğer özellikleri ve tedavi amacı ile kullanıldığı hastalıklar bakımından özellikleri VORIX 200 mg IV infüzyon çözeltisi için toz içeren 1 flakon için geçerlidir. VORIX ilacının farklı dozaş ve formlardaki fiyatı, dozu ve iyi geldiği hastalıklar farklı olabilir.
VORIX muadilleri içerik bakımından ele alınmıştır. Farklı ilaçların farklı hastalıklarda farklı tedavi yöntemleri olabileceği gibi farklı yan etkileri de olabilir. Muadil ilaçlar hakkında daha fazla bilgi için ilaç kullanma kılavuzu, prospektüs ve kısa ürün bilgilerine bakın.