STIVARGA İstenmeyen etkileri

STIVARGA İstenmeyen etkiler

STIVARGA 40 mg 84 film kaplı tablet

STIVARGA ile tedaviye başlamadan önce karaciğer fonksiyon testlerinin (ALT, AST ve bilirubin) yaptırılması ve bu değerlerin tedavinin ilk 2 ayı boyunca yakından takip edilmesi (en az iki haftada bir) önerilmektedir. Bu dönemin ardından ise, periyodik takibe en az ayda bir ve klinik olarak gerekli olduğunda devam edilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

). Gilbert sendromu olan hastalarda hafif, indirekt (konjuge olmayan) hiperbilirubinemi görülebilir.

Karaciğer fonksiyon testlerinde, STIVARGA tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen kötüleşmenin gözlendiği hastalar için (post-hepatik kolestaz veya hastalık progresyonu gibi alternatif bir nedenin olmadığı durumlarda) Tablo 2’de verilen doz modifıkasyonlan ve takip önerileri izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli - Doz modifıkasyonlan).

Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda genel güvenliliğin yakından takip edilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli - Karaciğer yetmezliği ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). STIVARGA, şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hasta popülasyonunda araştırılmadığından ve bu hastalarda maruziyet daha yüksek olabileceğinden STIVARGA’nın bu hastalarda kullanılması önerilmemektedir.

Hemoraji:

STIVARGA, bazıları ölümcül olan hemorajik olayların insidansında artış ile

ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Kanamaya yatkınlık yaratan durumların görüldüğü, antikoagülanlar (öm. varfarin ve fenprokumon) veya kanama riskini artıran diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı tedavi edilen hastaların kan sayımları ve koagülasyon parametreleri takip edilmelidir. Acil tıbbi girişim gerektiren şiddetli kanama durumunda, STIVARGA’nın tamamen kesilmesi düşünülmelidir.

Kardiyak iskemi ve infarktüs:

STIVARGA, miyokard iskemisi ve infarktüsü insidansında artışla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

İskemik kalp hastalığı öyküsü olan hastalar miyokard iskemisinin klinik bulgu ve semptomları açısından takip edilmelidir. Kardiyak iskemi ve/veya infarktüsü gelişen hastalarda iyileşme görülene kadar STIVARGA tedavisine ara verilmelidir. STIVARGA ile tedaviye yeniden başlama karan alınırken, her bir hasta için potansiyel yarar ve risklere ilişkin dikkatli bir inceleme yapılmalıdır. Hastada düzelme görülmezse STIVARGA tamamen kesilmelidir.

STIVARGA ve plasebo arasında, klinik olarak anlamlı kardiyak aritmi veya kalp yetmezliği insidansı açısından fark gözlenmemiştir.

Geri Dönüşümlü Posterior Lökoensefalopati Sendromu (GPLS):

STIVARGA tedavisi ile ilişkili olarak GPLS bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

GPLS’nin bulgu ve semptomları arasında nöbet, baş ağnsı, mental durumda değişiklikler, konfüzyon, hipertansiyon ile ilişkili olan ya da olmayan görme bozuklukları veya kortikal körlük yer almaktadır. GPLS tanısının beyin görüntülemesi ile doğrulanması gerekmektedir. GPLS gelişen hastalarda, hipertansiyon kontrolü ve diğer semptomlar için destekleyici tıbbi kontrol ile birlikte STIVARGA’nın kesilmesi önerilmektedir. Daha önce GPLS yaşayan hastalarda STIVARGA tedavisine başlamanın güvenli olup olmadığı bilinmemektedir.

Gastrointestinal perforasyon ve fıstül:

STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal perforasyon (fatal olabilen) ve fıstül oluşumu bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bu olaylann aynı zamanda intra-abdominal maligniteleri olan hastalarda hastalıkla ilişkili yaygın komplikasyonlar oldukları bilinmektedir. Gastrointestinal perforasyon veya fıstül oluşan hastalarda STIVARGA’nın kesilmesi önerilmektedir. Gastrointestinal perforasyon veya fıstül sonrasında STIVARGA tedavisine yeniden başlamanın güvenli olup olmadığı bilinmemektedir.

Arteriyel hipertansiyon:

STIVARGA arteriyel hipertansiyon insidansında artışla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Hipertansiyon gelişen çoğu hastada, hipertansiyon başlangıcı STIVARGA tedavisinin ilk siklusunda ortaya çıkmıştır. Kan basıncı STIVARGA ile tedaviye başlamadan önce kontrol edilmelidir. Kan basıncı izlenmeli ve standart tıbbi uygulamalar doğrultusunda hipertansiyon tedavi edilmelidir. Yeterli tıbbi tedaviye karşın şiddetli veya dirençli hipertansiyon vakalarında, tedaviden sorumlu hekimin kararma bağlı olarak STIVARGA tedavisine geçici olarak ara verilmeli ve/veya doz azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli - Doz modifıkasyonlan). Hipertansif kriz durumunda STIVARGA kullanımı sonlandınlmalıdır. Kan basıncının yeterli kontrolü sağlanmadan STIVARGA’ya başlanmamalıdır. Tedavinin ilk 6 haftası boyunca kan basıncını haftalık olarak takip ediniz, sonrasında her kürde ya da klinik olarak endike ise daha sık izleyiniz. Şiddetli ya da kontrol edilemeyen yüksek kan basıncı durumunda geçici ya da kalıcı olarak STIVARGA kullanımını durdurunuz.

Yara iyileşmesi komplikasyonlan:

STIVARGA’nın yara iyileşmesi üzerindeki etkisine ilişkin herhangi bir resmi çalışma yürütülmemiştir. Bununla birlikte, antianjiyogenik özelliklere sahip übbi ürünler yara iyileşmesini baskılayabileceğinden veya engelleyebileceğinden, majör cerrahi girişim geçirecek hastalarda önlem olarak STIVARGA tedavisinin cerrahi girişimden en az 2 hafta önce geçici olarak durdurulması önerilmektedir. Majör cerrahi girişim sonrasında tedaviye yeniden başlama zamanı konusundaki klinik deneyim kısıtlıdır. Bu nedenle, majör cerrahi girişim sonrasında STIVARGA ile tedaviye yeniden başlama kararı yara iyileşmesinin yeterliliğine yönelik klinik yargıya dayandırılmalıdır.

Dermatolojik toksisite:

El-ayak deri reaksiyonu (EADR/palmar-plantar eritrodizestezi sendromu) ve döküntü STIVARGA ile gözlenen en yaygın dermatolojik advers ilaç reaksiyonlarını temsil etmektedir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). EADR’yi önlemek için alınacak önlemler arasında nasır kontrolü ve ayak tabanlanndaki ve avuç içlerindeki basıncı azaltmak üzere ayakkabı yastıklarının ve eldivenlerin kullanılması yer almaktadır. EADR tedavisi, semptomlann giderilmesi için keratolitik kremlerin (örn., sadece etkilenmiş alanlara az miktarda uygulanan üre-, salisilik asit- veya alfa hidroksil asit bazlı kremler) ve nemlendirici kremlerin (istenildiği kadar uygulanan) kullanılmasını içerebilir. STIVARGA dozunun azaltılması ve/veya tedaviye geçici olarak ara verilmesi ya da şiddetli veya dirençli durumlarda STIVARGA’nın tamamen kesilmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli - Doz modifıkasyonlan).

Biyokimyasal ve metabolik laboratuvar testi anomalileri:

STIVARGA, elektrolit anomalilerinin (hipofosfatemi, hipokalsemi, hiponatremi ve hipokalemi) ve metabolit anomalilerinin (tiroid stimülan hormon, lipaz ve amilazda artışlar dahil) insidansında artışla ilişkilendirilmiştir. Anomaliler genellikle hafif ila orta şiddette olup, klinik seyir göstermez ve genellikle dozun kesilmesini veya azaltılmasını gerektirmez. STIVARGA tedavisi sırasında biyokimyasal ve metabolik parametrelerin takip edilmesi ve gerekirse standart klinik uygulamaya göre uygun replasman tedavisinin başlatılması önerilmektedir. Dirençli veya nükseden anlamlı anomaliler durumunda dozun kesilmesi veya azaltılması ya da STIVARGA’nın tamamen bırakılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli - Doz modifikasyonları).

Sodyum:

STIVARGA’nın önerilen günlük dozu (160 mg) 2.427 mmol (55.8 mg’a eşdeğer) sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalı dır.

Lesitin:

STIVARGA’nın önerilen günlük dozu (160 mg), 1.68 mg lesitin (soyadan elde edilir) ihtiva eder.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP3A4 inhibitörleri/indükleyicileri:

İn vitro veriler regorafenibin, sitokrom CYP3A4 ve tiridin difosfat glukuronozil transferaz UGT1A9 ile metabolize olduğunu göstermektedir.

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün (18 gün boyunca 400 mg) tek doz regorafenib (5. günde 160 mg) ile birlikte uygulanması, regorafenibe ortalama maruziyette (EAA) yaklaşık %33’lük bir artış ve aktif metabolitler, M-2 (N-oksit) ve M-5’e (N-oksit ve N-destemil) ortalama maruziyette yaklaşık %90 azalma ile sonuçlanmıştır. Regorafenibin ve metabolitlerinin (M-2 ve M-5) kararlı durum maruziyetleri üzerine etkileri araştırılmamış olduğundan, CYP3A4 aktivitesinin güçlü inhibitörlerinin (örn., klaritromisin, greyfurt suyu, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, nefazodon, telitromisin ve vorikonazol) STIVARGA ile birlikte kullanılmasından kaçınılması önerilmektedir.

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampinin (9 gün boyunca 600 mg) tek doz regorafenib (7. günde 160 mg) ile birlikte uygulanması, regorafenibe ortalama maruziyette (EAA) yaklaşık %50 azalma ve aktif metabolit M-5’e ortalama maruziyette 3- ila 4- kat artış ile sonuçlanırken, aktif metabolit M-2’ye maruziyette herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir. Diğer güçlü CYP3A4 indükleyicileri de (örn., fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St.John’s Wort) regorafenibin metabolizmasını artırabilirler. Regorafenibin plazma konsantrasyonundaki düşüş etkililiğin azalmasına neden olabileceğinden, güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin kullanımından kaçınılmalı veya CYP3A4’ü indükleme potansiyeli olmayan ya da çok düşük bir potansiyele sahip eşzamanlı kullanılacak alternatif bir tıbbi ürünün seçilmesi düşünülmelidir.

UGT1A1 ve UGT1A9 substratlan:

İn vitro veriler, gerek regorafenibin gerekse aktif metaboliti olan M-2’nin, in vivo kararlı durumda elde edilen konsantrasyonlarda, üridin difosfat glukuronil transferazlar UGT1A1 ve UGTlA9’un aracılık ettiği glukuronidasyonu inhibe ettiğini göstermektedir. Diğer yandan M-5 sadece UGTlAl’i inhibe etmektedir.

İrinotekan uygulanmasından önce 5 günlük bir ara ile regorafenib uygulanması, UGT1A1 substratı ve irinotekan aktif metaboliti olan SN-38’e ortalama maruziyette (EAA) yaklaşık %44’lük artışla sonuçlanmıştır. Aynı zamanda irinotekana ortalama maruziyette (EAA) yaklaşık %28’lik artış gözlenmiştir. Bu durum, regorafenibin UGT1A1 ve UGT1A9 substratlan ile birlikte uygulanmasının sistemik maruziyeti artırabileceğini göstermektedir. Bu bulgulann klinik anlamı bilinmemektedir.

Regorafenib ve onun metabolitlerinin kararlı durum maruziyetine etkileri çalışılmadığından; regorafenib tedavisi süresince, güçlü UGT1A9 inhibitörlerinin (öm. mefenamik asit, diflunisal ve niflumik asit) birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Meme Kanseri Direnç Proteini (BCRP) ve P-glikoprotein substratlan:

İn vitro veriler regorafenibin BCRP (IC50 değerleri yaklaşık 40 ila 70 nanomolar) ve P-glikoprotein (IC50 değeri yaklaşık 2 mikromolar) inhibitörü olduğunu göstermektedir. Regorafenibin birlikte uygulanması, eşzamanlı verilen metotreksat gibi BCRP substratlannın veya digoksin gibi P-glikoprotein substratlannın plazma konsantrasyonlarını artırabilir.

CYP izoform-selektif substratlar:

İn vitro veriler regorafenibin, in vivo kararlı durumda elde edilen konsantrasyonlarda (8.1 mikromolar doruk plazma konsantrasyonu) sitokrom CYP2C8 (K; değeri

0.6 mikromolar), CYP2C9 (K; değeri 4.7 mikromolar), CYP2B6 (K; değeri

5.2 mikromolar)’nm yanşmalı inhibitörü olduğunu göstermektedir. CYP3A4 (K; değeri 11.1 mikromolar) ve CYP2C19 (16Amikromolar K; değeri)’a karşı in vitro inhibe edici potens daha az belirgindir.

160 mg regorafenibin 14 gün süreyle uygulanmasının CYP2C8 (rosiglitazon), CYP2C9 (S-varfarin), CYP2C19 (omeprazol) ve CYP3A4 (midazolam) prob substratlannın farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendirmek üzere klinik prob substrat çalışması yapılmıştır.

Farmakokinetik veriler, regorafenibin, klinik olarak anlamlı bir ilaç etkileşimi olmaksızın CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 ve CYP2C19 substratlan ile eşzamanlı verilebileceğini göstermektedir (ayrıca bkz. Bölüm 4AÖzel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Antibiyotikler:

Konsantrasyon-zaman profili, regorafenib ve metabolitlerinin enterohepatik dolaşıma girebildiğini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Gastrointestinal sistemin florasını etkileyen antibiyotiklerin eşzamanlı uygulanması, regorafenibin enterohepatik dolaşımını etkileyebilir ve regorafenib maruziyetinde azalma ile sonuçlanabilir. Bu potansiyel etkileşimlerin klinik anlamı bilinmemektedir; ancak regorafenibin etkisinde azalma ile sonuçlanabilirler.

Safra asidi bağlayıcı ajanlar

Regorafenib, M-2 ve M-5 enterohepatik dolaşımına geçmesi muhtemeldir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Kolestiramin ve kolosevelam gibi safra tuzu bağlayıcı ajanlar, absorpsiyonu (veya reabsorpsiyonu) etkileyebilen ve bu nedenle potansiyel azalmış maruziyet ile sonuçlanan çözünmeyen kompleksler oluşturarak, regorafenib ile etkileşime girebilirler. Bu potansiyel etkileşimlerin klinik önemi bilinmemektedir, ancak regorafenibin etkililiğinde azalmaya neden olabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar regorafenibin, fetüs üzerinde zararlı etkilere neden olabileceği konusunda bilgilendirilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar ve ayrıca erkekler tedavi süresince ve tedavinin tamamlanmasını takiben 8 haftaya kadar etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalıdırlar.

Gebelik dönemi

Regorafenibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin bilgi mevcut değildir. Regorafenibin etki mekanizmasına dayalı olarak, gebelik döneminde uygulandığında fetüs üzerinde zararlı etkilere neden olması beklenmektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar regorafenibin üreme toksisitesi olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

STIVARGA, kesinlikle gerekli olmadıkça ve anne için sağlayacağı yararlan ile fetüs üzerindeki riskleri dikkatle değerlendirilmeden gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Regorafenib veya metabolitlerinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

Bununla birlikte sıçanlarda, regorafenib veya metabolitleri süte geçmektedir.

Emzirilen çocuk için risk göz ardı edilemez. Regorafenib bebeğin büyümesine ve gelişimine zarar verebilir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

STIVARGA ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

STIVARGA’nın insan fertilitesi üzerindeki etkisine dair bilgi bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalardan elde edilen bulgular, regorafenibin erkek ve dişi fertilitesini azaltabileceğini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

STIVARGA’nın araç veya makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisine dair herhangi bir çalışma yürütülmemiştir. Hastalann, STIVARGA tedavisi esnasında konsantrasyon ya da reaksiyon yeteneklerini etkileyen belirtiler yaşaması durumunda, bu etkiler geçene kadar araç ve makine kullanmamaları tavsiye edilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

STIVARGA’nın genel güvenlilik profili, mKRK’li 500 hastadan ve GİST’li 132 hastadan sağlanan plasebo kontrollü faz III veriler de dahil olmak üzere klinik çalışmalarda tedavi edilen 1200’ün üzerinde hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır.

STIVARGA kullanan hastalarda gözlenen en yaygın advers ilaç reaksiyonlan (>%30) asteni/yorgunluk, el-ayak deri reaksiyonu, diyare, iştah kaybı ve besin aliminin azalması, hipertansiyon, disfoni ve enfeksiyondur.

STIVARGA kullanan hastalarda gözlenen en ciddi advers ilaç reaksiyonlan; şiddetli karaciğer haşan, hemoraji ve gastrointestinal perforasyondur.

Advers reaksivonlann listesi

STIVARGA ile tedavi edilen hastalar ile yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers ilaç reaksiyonlan aşağıda verilmektedir.

Advers ilaç reaksiyonlan, aşağıda sistem-organ sınıfı (MedDRA versiyon 14.1) ve sıklık derecesine göre listelenmektedir. Belirli bir reaksiyonu, onun eşanlamlısını ve ilişkili durumları tanımlamak için en uygun MedDRA terimi kullanılmıştır. Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyon

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler dahil olmak üzere)

Seyrek: Keratoakantoma/skuamöz hücreli deri karsinomu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Trombositopeni, anemi Yaygın: Lökopeni

İmmun sistem hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipersensitivite reaksiyonu

Endokrin hastalıkları

Yaygın: Hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah kaybı ve besin aliminin azalması

Yaygın: Hipokalemi, hipofosfatemi, hipokalsemi, hiponatremi, hipomagnezemi, hiperürisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Titreme

Seyrek: Geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu (GPLS)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Miyokard infarktüsü, miyokard iskemisi

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hemoraji*, hipertansiyon Yaygın olmayan: Hipertansif kriz

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Disfoni

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare, stomatit, kusma, bulantı

Yaygın: Tat alma bozuklukları, ağız kuruluğu, gastroözofageal reflü, gastroenterit Yaygın olmayan: Gastrointestinal perforasyonlar*, gastrointestinal fıstül

Hepato-bilier hastalıklar

Çok yaygın: Hiperbibrubinemi Yaygın: Transaminazlarda artış Yaygın olmayan: Şiddetli karaciğer hasan*#

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: El-ayak deri reaksiyonu**, döküntü, al öpesi Yaygın: Deri kuruluğu, eksfobyatif döküntü Yaygın olmayan: Tırnaklarda bozukluk, eritema multiforma Seyrek: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Müsküloskeletal katılık

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Proteinüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Asteni/yorgunluk, ağn, ateş, mukozal inflamasyon

Araştırmalar

Çok yaygın: Kilo kaybı

Yaygın: Amilaz artışı, lipaz artışı, anormal uluslararası normalizasyon oranı (anormal INR)

* ölümcül vakalar bildirilmiştir.

** MedDRA terminolojisinde palmar-plantar eritrodizestezi sendromu.

# uluslararası DİLİ uzman grubunun DİLİ (ilaçla indüklenen karaciğer hasarı) kriterlerine göre.

Secili advers reaksivonlann tanımı Hemoraji

Plasebo kontrollü iki faz III çalışmada, STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda hemoraji/kanama olayının genel insidansı %19.3’tür. STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda görülen kanama olayı vakalannın çoğu hafif ila orta şiddette olup (Derece 1 ve 2: %16.9), en belirgin olanı epistaksistir (%7.6). STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda ölümcül olaylar yaygın olmayıp (%0.6), solunum, gastrointestinal ve genito-üriner sistemleri içermektedir.

Enfeksiyon

Plasebo kontrollü iki faz III çalışmada, STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda plasebo kullanan hastalar ile karşılaştırıldığında enfeksiyonlar daha yaygın gözlenmiştir (tüm dereceler: %14.4’e karşı %31.0). STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen enfeksiyonlar hafif ila orta şiddette olup (Derece 1 ve 2: %22.9), mukokutanöz ve sistemik mantar enfeksiyonlannın (%2.4) yanı sıra idrar yolu enfeksiyonlan (%6.8) da görülmüştür. Tedavi grupları arasında enfeksiyonla ilişkili ölümcül sonuçlar açısından bir fark gözlenmemiştir (%0.6, plasebo koluna karşı %0.6, STIVARGA kolu).

El-ayak deri reaksiyonu

Plasebo kontrollü mKRK faz III çalışmasında, el-ayak deri reaksiyonu için genel insidans plasebo kullanan hastalarda %7.1’lik orana karşı STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda %45.2’dir. Plasebo kontrollü GİST faz III çalışmasında, el-ayak deri reaksiyonu için genel insidans plasebo kullanan hastalarda %15.2’lik orana karşı STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda %66.7’dir. Her iki çalışmada da, STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda görülen el-ayak deri reaksiyonu vakalarının çoğu tedavinin ilk kürü sırasında ortaya çıkmış olup, hafif ila orta şiddettedir (Derece 1 ve 2: %28.6, mKRK ve %44.7, GİST). Derece 3 el-ayak deri reaksiyonu insidansı %16.6 (mKRK) ve %22.0’dir (GİST).

Hipertansiyon

Plasebo kontrollü mKRK faz III çalışmasında, hipertansiyon için genel insidans plasebo kullanan hastalarda %7.9’luk orana karşı STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda %30.4’tür. Plasebo kontrollü GİST faz III çalışmasında, hipertansiyon için genel insidans plasebo kullanan hastalarda %27.3’lük orana karşı STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda %59.1’dir. Her iki çalışmada da, STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda görülen hipertansiyon vakalannın çoğu tedavinin ilk kürü sırasında ortaya çıkmış olup, hafif ila orta şiddettedir (Derece 1 ve 2: %22.8, mKRK ve %31.1, GİST). Derece 3 hipertansiyon insidansı %7.6 (mKRK) ve %27.3’tür (GİST). GİST çalışmasında bir kez Derece 4 hipertansiyon vakası bildirilmiştir.

Şiddetli karaciğer hasarı

Klinik çalışmalarda fatal sonuçlu şiddetli karaciğer hasarı vakalan bildirilmiştir. Bu hastalarda karaciğer fonksiyon bozukluğu tedavinin ilk 2 ayı içinde başlamış ve > 20x ULN (Normalin Üst Sınırı) düzeyinde transaminaz artışını bilirubindeki artışın takip ettiği hepatoselüler hasar patemiyle karakterize olmuştur.

Laboratuvar testi anomalileri

Plasebo kontrollü faz III çalışmalarda gözlenen ve tedaviyle ortaya çıkan laboratuvar anomalileri Tablo 3’te ve Tablo 4’te yer almaktadır (aynca bkz. Bölüm 4AÖzel kullanım uyanları ve önlemleri).

Tablo 3: mKRK’li hastalarda yürütülen plasebo kontrollü faz III çalışmada (CORRECT) bildirilen tedaviyle ortaya çıkan laboratuvar testi anomalileri_

EİDT: En İyi Destek Tedavi

* Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriteri (CTCAE), Versiyon 3.0 ** Uluslararası normalizasyon oram

- Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriteri (CTCAE), Versiyon 3.0’da Derece 4 olay belirtilmemiştir.

Tablo 4: GİST hastalarında yürütülen plasebo kontrollü faz III çalışmada (çift kör faz) (GRID) bildirilen tedaviyle ortaya çıkan laboratuvar testi anomalileri

Tablo 4: GİST’li hastalarda yürütülen plasebo kontrollü faz III çalışmada (çift kör faz) (GRID) bildirilen tedaviyle ortaya çıkan laboratuvar testi anomalileri - Devamı

EİDT: En İyi Destek Tedavi

* Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriteri (CTCAE), Versiyon 4.0 ** Uluslararası normalizasyon oram

- Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriteri (CTCAE), Versiyon 4.0’da Derece 4 olay belirtilmemiştir. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlannın raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck,gov.tr; e-posta: tufam@titck,gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

STIVARGA doz aşımı

fazla dozda STIVARGA kullandıysanız doz aşımı bölümünü okuyun ve doktorunuza başvurun.