STIVARGA Diğer ilaçlarla etkileşimi

STIVARGA Diğer ilaçlarla etkileşimi

STIVARGA 40 mg 84 film kaplı tablet

). Gilbert sendromu olan hastalarda hafif, indirekt (konjuge olmayan) hiperbilirubinemi görülebilir.

Karaciğer fonksiyon testlerinde, STIVARGA tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen kötüleşmenin gözlendiği hastalar için (post-hepatik kolestaz veya hastalık progresyonu gibi alternatif bir nedenin olmadığı durumlarda) Tablo 2’de verilen doz modifıkasyonlan ve takip önerileri izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli - Doz modifıkasyonlan).

Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda genel güvenliliğin yakından takip edilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli - Karaciğer yetmezliği ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). STIVARGA, şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hasta popülasyonunda araştırılmadığından ve bu hastalarda maruziyet daha yüksek olabileceğinden STIVARGA’nın bu hastalarda kullanılması önerilmemektedir.

Hemoraji:

STIVARGA, bazıları ölümcül olan hemorajik olayların insidansında artış ile

ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Kanamaya yatkınlık yaratan durumların görüldüğü, antikoagülanlar (öm. varfarin ve fenprokumon) veya kanama riskini artıran diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı tedavi edilen hastaların kan sayımları ve koagülasyon parametreleri takip edilmelidir. Acil tıbbi girişim gerektiren şiddetli kanama durumunda, STIVARGA’nın tamamen kesilmesi düşünülmelidir.

Kardiyak iskemi ve infarktüs:

STIVARGA, miyokard iskemisi ve infarktüsü insidansında artışla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

İskemik kalp hastalığı öyküsü olan hastalar miyokard iskemisinin klinik bulgu ve semptomları açısından takip edilmelidir. Kardiyak iskemi ve/veya infarktüsü gelişen hastalarda iyileşme görülene kadar STIVARGA tedavisine ara verilmelidir. STIVARGA ile tedaviye yeniden başlama karan alınırken, her bir hasta için potansiyel yarar ve risklere ilişkin dikkatli bir inceleme yapılmalıdır. Hastada düzelme görülmezse STIVARGA tamamen kesilmelidir.

STIVARGA ve plasebo arasında, klinik olarak anlamlı kardiyak aritmi veya kalp yetmezliği insidansı açısından fark gözlenmemiştir.

Geri Dönüşümlü Posterior Lökoensefalopati Sendromu (GPLS):

STIVARGA tedavisi ile ilişkili olarak GPLS bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

GPLS’nin bulgu ve semptomları arasında nöbet, baş ağnsı, mental durumda değişiklikler, konfüzyon, hipertansiyon ile ilişkili olan ya da olmayan görme bozuklukları veya kortikal körlük yer almaktadır. GPLS tanısının beyin görüntülemesi ile doğrulanması gerekmektedir. GPLS gelişen hastalarda, hipertansiyon kontrolü ve diğer semptomlar için destekleyici tıbbi kontrol ile birlikte STIVARGA’nın kesilmesi önerilmektedir. Daha önce GPLS yaşayan hastalarda STIVARGA tedavisine başlamanın güvenli olup olmadığı bilinmemektedir.

Gastrointestinal perforasyon ve fıstül:

STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal perforasyon (fatal olabilen) ve fıstül oluşumu bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bu olaylann aynı zamanda intra-abdominal maligniteleri olan hastalarda hastalıkla ilişkili yaygın komplikasyonlar oldukları bilinmektedir. Gastrointestinal perforasyon veya fıstül oluşan hastalarda STIVARGA’nın kesilmesi önerilmektedir. Gastrointestinal perforasyon veya fıstül sonrasında STIVARGA tedavisine yeniden başlamanın güvenli olup olmadığı bilinmemektedir.

Arteriyel hipertansiyon:

STIVARGA arteriyel hipertansiyon insidansında artışla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Hipertansiyon gelişen çoğu hastada, hipertansiyon başlangıcı STIVARGA tedavisinin ilk siklusunda ortaya çıkmıştır. Kan basıncı STIVARGA ile tedaviye başlamadan önce kontrol edilmelidir. Kan basıncı izlenmeli ve standart tıbbi uygulamalar doğrultusunda hipertansiyon tedavi edilmelidir. Yeterli tıbbi tedaviye karşın şiddetli veya dirençli hipertansiyon vakalarında, tedaviden sorumlu hekimin kararma bağlı olarak STIVARGA tedavisine geçici olarak ara verilmeli ve/veya doz azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli - Doz modifıkasyonlan). Hipertansif kriz durumunda STIVARGA kullanımı sonlandınlmalıdır. Kan basıncının yeterli kontrolü sağlanmadan STIVARGA’ya başlanmamalıdır. Tedavinin ilk 6 haftası boyunca kan basıncını haftalık olarak takip ediniz, sonrasında her kürde ya da klinik olarak endike ise daha sık izleyiniz. Şiddetli ya da kontrol edilemeyen yüksek kan basıncı durumunda geçici ya da kalıcı olarak STIVARGA kullanımını durdurunuz.

Yara iyileşmesi komplikasyonlan:

STIVARGA’nın yara iyileşmesi üzerindeki etkisine ilişkin herhangi bir resmi çalışma yürütülmemiştir. Bununla birlikte, antianjiyogenik özelliklere sahip übbi ürünler yara iyileşmesini baskılayabileceğinden veya engelleyebileceğinden, majör cerrahi girişim geçirecek hastalarda önlem olarak STIVARGA tedavisinin cerrahi girişimden en az 2 hafta önce geçici olarak durdurulması önerilmektedir. Majör cerrahi girişim sonrasında tedaviye yeniden başlama zamanı konusundaki klinik deneyim kısıtlıdır. Bu nedenle, majör cerrahi girişim sonrasında STIVARGA ile tedaviye yeniden başlama kararı yara iyileşmesinin yeterliliğine yönelik klinik yargıya dayandırılmalıdır.

Dermatolojik toksisite:

El-ayak deri reaksiyonu (EADR/palmar-plantar eritrodizestezi sendromu) ve döküntü STIVARGA ile gözlenen en yaygın dermatolojik advers ilaç reaksiyonlarını temsil etmektedir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). EADR’yi önlemek için alınacak önlemler arasında nasır kontrolü ve ayak tabanlanndaki ve avuç içlerindeki basıncı azaltmak üzere ayakkabı yastıklarının ve eldivenlerin kullanılması yer almaktadır. EADR tedavisi, semptomlann giderilmesi için keratolitik kremlerin (örn., sadece etkilenmiş alanlara az miktarda uygulanan üre-, salisilik asit- veya alfa hidroksil asit bazlı kremler) ve nemlendirici kremlerin (istenildiği kadar uygulanan) kullanılmasını içerebilir. STIVARGA dozunun azaltılması ve/veya tedaviye geçici olarak ara verilmesi ya da şiddetli veya dirençli durumlarda STIVARGA’nın tamamen kesilmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli - Doz modifıkasyonlan).

Biyokimyasal ve metabolik laboratuvar testi anomalileri:

STIVARGA, elektrolit anomalilerinin (hipofosfatemi, hipokalsemi, hiponatremi ve hipokalemi) ve metabolit anomalilerinin (tiroid stimülan hormon, lipaz ve amilazda artışlar dahil) insidansında artışla ilişkilendirilmiştir. Anomaliler genellikle hafif ila orta şiddette olup, klinik seyir göstermez ve genellikle dozun kesilmesini veya azaltılmasını gerektirmez. STIVARGA tedavisi sırasında biyokimyasal ve metabolik parametrelerin takip edilmesi ve gerekirse standart klinik uygulamaya göre uygun replasman tedavisinin başlatılması önerilmektedir. Dirençli veya nükseden anlamlı anomaliler durumunda dozun kesilmesi veya azaltılması ya da STIVARGA’nın tamamen bırakılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli - Doz modifikasyonları).

Sodyum:

STIVARGA’nın önerilen günlük dozu (160 mg) 2.427 mmol (55.8 mg’a eşdeğer) sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalı dır.

Lesitin:

STIVARGA’nın önerilen günlük dozu (160 mg), 1.68 mg lesitin (soyadan elde edilir) ihtiva eder.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP3A4 inhibitörleri/indükleyicileri:

İn vitro veriler regorafenibin, sitokrom CYP3A4 ve tiridin difosfat glukuronozil transferaz UGT1A9 ile metabolize olduğunu göstermektedir.

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün (18 gün boyunca 400 mg) tek doz regorafenib (5. günde 160 mg) ile birlikte uygulanması, regorafenibe ortalama maruziyette (EAA) yaklaşık %33’lük bir artış ve aktif metabolitler, M-2 (N-oksit) ve M-5’e (N-oksit ve N-destemil) ortalama maruziyette yaklaşık %90 azalma ile sonuçlanmıştır. Regorafenibin ve metabolitlerinin (M-2 ve M-5) kararlı durum maruziyetleri üzerine etkileri araştırılmamış olduğundan, CYP3A4 aktivitesinin güçlü inhibitörlerinin (örn., klaritromisin, greyfurt suyu, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, nefazodon, telitromisin ve vorikonazol) STIVARGA ile birlikte kullanılmasından kaçınılması önerilmektedir.

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampinin (9 gün boyunca 600 mg) tek doz regorafenib (7. günde 160 mg) ile birlikte uygulanması, regorafenibe ortalama maruziyette (EAA) yaklaşık %50 azalma ve aktif metabolit M-5’e ortalama maruziyette 3- ila 4- kat artış ile sonuçlanırken, aktif metabolit M-2’ye maruziyette herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir. Diğer güçlü CYP3A4 indükleyicileri de (örn., fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St.John’s Wort) regorafenibin metabolizmasını artırabilirler. Regorafenibin plazma konsantrasyonundaki düşüş etkililiğin azalmasına neden olabileceğinden, güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin kullanımından kaçınılmalı veya CYP3A4’ü indükleme potansiyeli olmayan ya da çok düşük bir potansiyele sahip eşzamanlı kullanılacak alternatif bir tıbbi ürünün seçilmesi düşünülmelidir.

UGT1A1 ve UGT1A9 substratlan:

İn vitro veriler, gerek regorafenibin gerekse aktif metaboliti olan M-2’nin, in vivo kararlı durumda elde edilen konsantrasyonlarda, üridin difosfat glukuronil transferazlar UGT1A1 ve UGTlA9’un aracılık ettiği glukuronidasyonu inhibe ettiğini göstermektedir. Diğer yandan M-5 sadece UGTlAl’i inhibe etmektedir.

İrinotekan uygulanmasından önce 5 günlük bir ara ile regorafenib uygulanması, UGT1A1 substratı ve irinotekan aktif metaboliti olan SN-38’e ortalama maruziyette (EAA) yaklaşık %44’lük artışla sonuçlanmıştır. Aynı zamanda irinotekana ortalama maruziyette (EAA) yaklaşık %28’lik artış gözlenmiştir. Bu durum, regorafenibin UGT1A1 ve UGT1A9 substratlan ile birlikte uygulanmasının sistemik maruziyeti artırabileceğini göstermektedir. Bu bulgulann klinik anlamı bilinmemektedir.

Regorafenib ve onun metabolitlerinin kararlı durum maruziyetine etkileri çalışılmadığından; regorafenib tedavisi süresince, güçlü UGT1A9 inhibitörlerinin (öm. mefenamik asit, diflunisal ve niflumik asit) birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Meme Kanseri Direnç Proteini (BCRP) ve P-glikoprotein substratlan:

İn vitro veriler regorafenibin BCRP (IC50 değerleri yaklaşık 40 ila 70 nanomolar) ve P-glikoprotein (IC50 değeri yaklaşık 2 mikromolar) inhibitörü olduğunu göstermektedir. Regorafenibin birlikte uygulanması, eşzamanlı verilen metotreksat gibi BCRP substratlannın veya digoksin gibi P-glikoprotein substratlannın plazma konsantrasyonlarını artırabilir.

CYP izoform-selektif substratlar:

İn vitro veriler regorafenibin, in vivo kararlı durumda elde edilen konsantrasyonlarda (8.1 mikromolar doruk plazma konsantrasyonu) sitokrom CYP2C8 (K; değeri

0.6 mikromolar), CYP2C9 (K; değeri 4.7 mikromolar), CYP2B6 (K; değeri

5.2 mikromolar)’nm yanşmalı inhibitörü olduğunu göstermektedir. CYP3A4 (K; değeri 11.1 mikromolar) ve CYP2C19 (16Amikromolar K; değeri)’a karşı in vitro inhibe edici potens daha az belirgindir.

160 mg regorafenibin 14 gün süreyle uygulanmasının CYP2C8 (rosiglitazon), CYP2C9 (S-varfarin), CYP2C19 (omeprazol) ve CYP3A4 (midazolam) prob substratlannın farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendirmek üzere klinik prob substrat çalışması yapılmıştır.

Farmakokinetik veriler, regorafenibin, klinik olarak anlamlı bir ilaç etkileşimi olmaksızın CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 ve CYP2C19 substratlan ile eşzamanlı verilebileceğini göstermektedir (ayrıca bkz. Bölüm 4AÖzel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Antibiyotikler:

Konsantrasyon-zaman profili, regorafenib ve metabolitlerinin enterohepatik dolaşıma girebildiğini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Gastrointestinal sistemin florasını etkileyen antibiyotiklerin eşzamanlı uygulanması, regorafenibin enterohepatik dolaşımını etkileyebilir ve regorafenib maruziyetinde azalma ile sonuçlanabilir. Bu potansiyel etkileşimlerin klinik anlamı bilinmemektedir; ancak regorafenibin etkisinde azalma ile sonuçlanabilirler.

Safra asidi bağlayıcı ajanlar

Regorafenib, M-2 ve M-5 enterohepatik dolaşımına geçmesi muhtemeldir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Kolestiramin ve kolosevelam gibi safra tuzu bağlayıcı ajanlar, absorpsiyonu (veya reabsorpsiyonu) etkileyebilen ve bu nedenle potansiyel azalmış maruziyet ile sonuçlanan çözünmeyen kompleksler oluşturarak, regorafenib ile etkileşime girebilirler. Bu potansiyel etkileşimlerin klinik önemi bilinmemektedir, ancak regorafenibin etkililiğinde azalmaya neden olabilir.

STIVARGA Hamilelik ve emzirme uyarıları

Eğer hamile ya da emzirme dönemindeyseniz STIVARGA ilacı hakkında gebelik ve laktasyon bölümünü mutlaka okuyun.