CADUET Diğer ilaçlarla etkileşimi

CADUET Diğer ilaçlarla etkileşimi

CADUET 5mg/10 mg 30 film tablet

Sağlıklı gönüllülerde 10 mg amlodipin ve 80 mg atorvastatinle yürütülen ilaç etkileşim çalışmasının verileri, ilaçlar birlikte kullanıldığında amlodipinin farmakokinetiğinin değişmediğini ortaya koymaktadır. Amlodipinin atorvastatinin farmakokinetiği üzerindeki etkisi, Cmaks.: %91 (%90 GA: %80-103) üzerinde herhangi bir fark göstermezken, atorvastatinin EAA’sı amlodipin varlığında %18 (%90 GA: %109-127) oranında artmıştır.

Aşağıda açıklandığı gibi, amlodipin ve atorvastatin bileşenleri üzerinde ayrı ayrı çalışmalar yapıldığı halde, CADUET ve diğer ilaçlarla ilaç etkileşimi ile ilgili herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Amlodipin ile yapılan çalışmalarda:

Tiazid diüretikleri, alfa blokörler, beta blokörler, anjiotensin dönüştürücü (converting) enzim inhibitörleri, uzun etkili nitratlar, dil altı nitrogliserin, digoksin, varfarin, nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar, antibiyotikler ve oral hipoglisemik ilaçlarla birlikte güvenli bir şekilde kullanılmıştır. Bunlar amlodipinin antihipertansif etkisini arttırdığından dikkatli kullanılmalıdır.

CYP3A4 inhibitörleri:-Yaşh (69 İla 87 yaş arasında) hipertansif hastalara 5 mg amlodipinin günlük 180 mg dozda diltiazemle birlikte uygulanması, amlodipinin sistemik maruziyetinde % 57’lik bir artışla sonuçlanmıştır. Sağlıklı gönüllülerde (18 ila 43 yaş arası) eritromisin ile birlikte kullanım; amlodipinin sistemik maruziyetini belirgin olarak değiştirmemiştir (EAA’da %22 artış). Bu klinik bulguların klinik anlamlılığı belirsiz olsa da, yaşlılarda farmakokinetik değişiklikler daha belirgin olabilir.

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir), amlodipin plazma konsantrasyonlarını diltiazemden daha fazla yükseltebilir. Amlodipin, CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte dikkatli kullanılmalıdır.

Greyfurt suyu: 20 sağlıklı gönüllüde oral tek doz 10 mg amlodipin ile 240 mL greyfurt suyunun birlikte uygulaması; amlodipinin farmakokinetiğinde belirgin bir etki yaratmamıştır. Çalışma; amlodipinin metabolizmasından sorumlu olan primer enzim olan CYP3A4’ün genetik polimorfızminin etkisinin değerlendirilmesine olanak sağlamamıştır. Bu nedenle, amlodipinin ve diğer dihidropiridin grubu kalsiyum antagonistlerinin greyfurt veya greyfurt suyu ile kullanımı; bazı hastalarda kan basıncını düşürücü etkide artış ile sonuçlanabilecek biyoyararlanım artışına sebep olabileceğinden önerilmemektedir.

İnsan plazmasındaki in vitro veriler, amlodipinin test edilen ilaçların (digoksin, fenitoin, varfarin ve indometasin) proteine bağlanmaları üzerinde herhangi bir etkisi olmadığını ortaya koymaktadır.

Tavsiye edilmeyen kombinasyon

Dantrolen (infüzyon): Hayvanlarda i.v. yolla verapamil ve dantrolen uygulandığında buna bağlı olarak fatal ventriküler fibrilasyon vakaları gözlenmiştir. Buradan yola çıkarak, amlodipin ve dantrolen kombinasyonundan kaçınılması önerilir.

Önlem gerektiren kombinasyonlar

Baklofen: Antihipertansif etkide artış olacağından arteriyal basıncın izlenmesi ve gerekli olduğunda antihipertansif ilacın dozunun ayarlanması gerekebilir.

CYP3A4 indüklcyicileri (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon gibi antikonvülzan ajanlar, rifampin): Bu indükleyiciler yoluyla karaciğer metabolizmasında artış olması nedeniyle, kalsiyum kanalı blokörlerinin plazma düzeylerinde azalma riski vardır. Klinik gözlem yapılmalıdır. Bu indükleyicilerle tedavi sırasında amlodipin dozu ayarlanmalı ve daha sonra gerekli olursa, amlodipin tedavisi sonlandırılmalıdır.

Dikkate alınması gereken kombinasyonlar

Ürolojide alfa-1 blokörler (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulosin, terazosin): Hipotansif etkide artış gözlenebilir. Şiddetli ortostatik hipotansiyon riski bulunmaktadır.

Amifostin: Eklenmesi ile birlikte hipotansif etkide artış gözlenebilir.

İmipramin grubu antidepresanlar, nöroleptikler: Antihipertansif etkide ve ortostatik hipotansiyon riskinde artış (aditif etki) gözlenebilir.

Kalp yetmezliğinde kullanılan beta-blokörler (bisoprolol, karvedilol, metoprolol):

Latent veya kontrol edilemeyen kalp yetmezliği olan hastalarda hipotansiyon veya kalp yetmezliği riski (beta blokörlerin negatif inotropik etkilerine eklenebilen, İlaca bağlı olarak değişkenlik gösteren, dihidropiridinlerin negatif inotropik etkisi). Aşırı hemodinamik etki durumunda beta blokörlerin bulunması refleks sempatik reaksiyonları minimize edebilir.

Kortikosteroid, tetrakozaktid: Antihipertansif etkide azalma (kortİkosteroidlerin su ve sodyum retansiyonu etkisi) olabilir.

Diğer antihipertansif ilaçlar: Amlodipinin başka bir antihipertansif ilaçla (beta-blokör, anjiyotensin II reseptör blokörü, diüretik, ADE inhibitörü) eş zamanlı kullanılması, amlodipinin hipotansif etkisini arttırabilir. Nitratlar veya diğer vazodilatörlerle tedavi dikkatli şekilde değerlendirilmelidir.

Sildenafil: Esansiyel hipertansiyonu olan olgularda 100 mg’lik tek doz sildenafil, amlodipinin farmakokinetik parametreleri üzerinde herhangi bir etki yaratmamıştır. Amlodipin ve sildenafil birlikte kutlanıldığmda, her ilaç bağımsız olarak kendi kan basıncı düşürücü etkisini göstermiştir.

Etkileşim çalışmalarında ayrıca simetidin, atorvastatin ve alüminyum/magnezyum tuzlarının, amlodipinin farmakokinetik özelliklerini etkilemediği gösterilmiştir.

Aşağıda listelenmiş çalışmalarda, çalışma boyunca birlikte kullanıldıklarında amlodipin veya diğer ilaçların farmakokinetiklerinde belirgin bir değişiklik olmadığı gözlenmiştir.

Özel çalışmalar; Amlodipinin diğer ilaçlar üzerine etkisi

Atorvastatin: Tekrarlanan dozlarda 10 mg amlodipin ile beraber 80 mg atorvastatin uygulaması, atorvastatinin kararlı durum farmakokinetik parametrelerinde anlamlt bir değişiklik ile sonuçlanmamıştır.

Digoksin: Amlodipin ile digoksinin birlikte uygulanması, sağlıklı gönüllülerde serum digoksin seviyelerini ya da digoksinin renal klerensini değiştirmemiştir.

Etanol (alkol): 10 mg’lık tek ve çoklu amlodipin dozları, etanolün farmakokinetiği üzerinde belirgin bir etki göstermemiştir.

Varfarin: Amlodipin ile varfarinin birlikte uygulanması, varfarin protrombin zamanını değiştirmemiştir.

Siklosporin: Siklosporin ile yapılan farmakokinetik çalışmalar, amlodipinin, siklosporinin farmakokinetiğini anlamlı olarak değiştirmediğini göstermiştir.

İlaç/laboratuvar test etkileşimleri: Bilinen bir etkileşim yoktur.

Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda:

HMG-KoA redüktaz inhibitörleriyle tedavi sırasında; siklosporin, fibrik asit türevleri, niasinin lipit modifıye edici dozları veya sitokrom P450 3A4 inhibitörlerinin (örneğin, eritromisin ve azol antifungalleri) birlikte uygulanması miyopati riskini arttırmaktadır (bkz. bölüm 4Aiskelet kasına etkileri).

Kontrendike kombinasyonlar

İtrakonazol, ketokonazol: Rabdomİyoliz gibi advers etkilerin (doza bağımlı) riskinde artış (atorvastatinin karaciğer metabolizmasında azalma) (bkz. bölüm 4.3).

Telitromisin: Rabdomİyoliz gibi advers etkilerin (doza bağımlı) riskinde artış (atorvastatinin karaciğer metabolizmasında azalma) (bkz. bölüm 4.3).

Önerilmeyen kombinasyon

Gemfibrozil ve diğer fibratlar: rabdomiyoliz gibi advers etkilerin (doza bağımlı) riskinde artış (bkz. bölüm 4.4).

Önlem gerektiren kombinasyonlar

Sitokrom P450 3A4 inhibitörleri: Atorvastatin sitokrom P450 3A4 yoluyla metabolize edilir. Atorvastatinin, sitokrom P450 3A4 inhibitörleri (örneğin bağışıklık baskılayıcı ilaçlar öm. siklosporin; makrolid antibiyotikler örn. eritromisin ve klaritromisin; nefazodon, azol antifungaller ve HIV proteaz inhibitörleri) ile birlikte uygulanması durumunda etkileşim meydana gelebilir. Eş zamanlı uygulama atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir. Bu nedenle, atorvastatin bu tip tıbbi ajanlarla kombinasyon şeklinde uygulanırken özel dikkat gösterilmelidir.

Bu ilaçların atorvastatinle eş zamanlı uygulanması zorunlu olduğunda, eş zamanlı tedavinin yararı ve riski dikkatli şekilde değerlendirilmelidir. Bu nedenle, yukarıda belirtilen ilaçlarla eş zamanlı kullanılırken, atorvastatinin düşük başlangıç ve idame dozları dikkate alınmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

). Atorvastatin ile siklosporinin beraber kullanımı zorunlu olduğunda, atorvastatin dozu 10 mg’ı geçmemelidir.

Sitokrom P450, 3A4 indükleyiciicri: Atorvastatinin, sitokrom P450 3A4 indükleyicileri (öm., efavirenz, rifampin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, rifabutin veya sarı kantaron) ile eş zamanlı uygulanması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında farklı azalmalara neden olabilir. Bu azalma, rifampin ile %80 şeklinde maksimum değere ulaşabilir. Etkinliğin sağlanması için kolesterol düzeyleri izlenmelidir.

Proteaz inhibitörleri: atorvastatin ve sitokrom P450 3A4’ün bilinen inhibitörleri olan proteaz inhibitörlerinin birlikte kullanılması, atorvastatin plazma konsantrasyonlarında artış ile sonuçlanmıştır. Bu nedenle HIV proteaz inhibitörleri alan hastalarda, atorvastatinin 20 mg’dan yüksek dozları kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

Varfarin: atorvastatinin eş zamanlı uygulanması, varfarihin antikoagülan etkisini arttırabilir ve kanama riskine yol açabilir. Oral antikoagülan dozunun ayarlanması gerekebileceğinden, hastalar sık şekilde izlenmelidir.

Niasin: HMG-CoA redüktaz İnhibitörleriyle tedavi sırasında, niasinİn lipid modifıye edici dozlarının-eş zamanlı uygulanması miyopati riskini arttırmakta ve nadiren, miyoglobinüriye sekonder olarak gelişen böbrek disfonksiyonu İle birlikte rabdomiyolize neden olmaktadır. Bu nedenle, eş zamanlı tedavinin yararı ve riski dikkatli şekilde değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Dikkate alınması gereken kombinasyonlar

Antasitler: Atorvastatin ile bir oral antasit süspansiyonunun (magnezyum ve alüminyum hidroksitler) birlikte uygulanması, atorvastatinin ve aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonlarını yaklaşık %35 oranında azaltmıştır. Ancak LDL-kolesteroldeki azalma etkilenmemiştir.

Greyfurt suyu: Hipolipidemik ilacın plazma konsantrasyonlarında artış sonucu kas hastalıkları gibi advers olayların başlama riski ortaya çıkmaktadır.

Oral kontraseptifler: atorvastatin ile bir oral kontraseptifin birlikte uygulanması, noretindron ve etinil östradiolün plazma konsantrasyonlarında artışlara neden olmuştur. Bu artan konsantrasyonlar, oral kontraseptif dozları belirlenirken dikkate alınmalıdır.

Kolestipol: Atorvastatin ve kolestipol birlikte uygulandığında, atorvastatinin ve aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonları daha düşük bulunmuştur (yaklaşık %25). Ancak atorvastatin ve kolestipol birlikte uygulandığında oluşan antilipid etkileri, her iki ilaç tek başına verildiğinde görülenden daha fazla olmuştur.

Digoksin: Atorvastatin 10 mg ve çoklu dozlarının birlikte uygulanması, kararlı durumdaki plazma digoksin konsantrasyonlarını etkilenmemiştir. Ancak günde 80 mg atorvastatin uygulamasını takiben, yaklaşık %20 artmıştır. Digoksin kullanan hastalar dikkatle gözlenmelidir.

Diğer etkileşimler

Diltiazem HCI: 40 mg atorvastatin ve 240 mg diltiazemin birlikte uygulanması, atorvastatine maruz kalma düzeyinde %51 artış ile sonuçlanmıştır.

Fenazon: Atorvastatin ve fenazonun çoklu dozlarının eş zamanlı uygulanması, fenazonun klirensinde çok az etki göstermiş veya saptanabilir bir etki sergilememiştir.

NSAlD’ler, antibiyotikler, hipoglisemik ajanlar, simetidin ve digoksin ile etkileşim gözlenmemiştir.

Antipirin: Atorvastatin antipirinin farmakokinetiğınden etkilemediğinden, aynı sitokrom izozimleri yoluyla metabolize edilen diğer ilaçlarla etkileşim beklenmemektedir.

Amlodipin: Sağlıklı bireylerde yapılan ilaç etkileşimleri çalışmasında, 80 mg atorvastatin ve 10 mg amlodipinin beraber kullanımında açığa çıkan atorvastatindeki %18’lik artış klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır.

Fusidik Asit: Atorvastatin ve fusidik asit için etkileşim çalışması yapılmamıştır, fakat pazarlama sonrası deneyimde bu kombinasyonla rabdomiyoliz gibi ciddi kas sorunları rapor edilmiştir. Hastalar yakından izlenmelidir ve atorvastatin tedavisine geçici olarak ara verilmesi düşünülebilir.

Kolşisin: Atorvastatin kolşisin ile birlikte kullanıldığında rabdomiyolizİ de içeren miyopati vakaları bildirilmiştir; bu nedenle atorvastatin kolşisin ile birlikte kullanılacağı zaman dikkatli olunmalıdır.

Birlikte kullanılan diğer ilaçlar:

CADUET Hamilelik ve emzirme uyarıları

Eğer hamile ya da emzirme dönemindeyseniz CADUET ilacı hakkında gebelik ve laktasyon bölümünü mutlaka okuyun.