Hamilelerde ve emzirme döneminde BEXGRATIN

BEXGRATIN Hamilelik ve emzirme döneminde

BEXGRATIN 75 mg 100 yumuşak kapsül

Etkili doğum kontrol önlemi almamış çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar

Pankreatit geçmişi

Kontrolsüz hiperkolesterolemi

Kontrolsüz hipertrigliseridemi

Hipervitaminoz A

Kontrolsüz tiroid hastalığı

Karaciğer yetmezliği

Devam eden sistemik enfeksiyon

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel: Bexgratin kapsül retinoidlere karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Çapraz reaksiyon hiçbir klinik durumda görülmemiştir. BEXGRATİN alan hastalar transfüzyon amacıyla kan bağışında bulunmamalıdır. BEXGRATİN’in içeriğindeki butillenmiş hidroksianisol mukoz membranlarda tahrişe neden olabilir, bu nedenle kapsüller olduğu gibi yutulmalı ve çiğnenmemelidir.

Lipidler: Klinik çalışmalarda beksaroten kullanımı ile bağlantılı olarak olarak hiperlipidemi tespit edilmiştir. Açlık kan lipid tayinleri (trigliseridler ve kolesterol) beksaroten tedavisi başlamadan önce ve genellikle iki ila dört hafta içinde ortaya çıkan lipid yanıt sağlanana kadar haftalık aralıklarla, daha sonra da aylık aralıktan daha az olmayacak şekilde yapılmalıdır. Açlık trigliseridleri beksaroten tedavisi öncesinde normal olmalıdır veya uygun müdahale ile normale getirilmelidir. Her girişim, klinik sekellerin riskini azaltmak için trigliserid seviyelerini 4.52 mmol/l’nin altında tutmak için yapılmalıdır. Açlık trigliseridleri yüksekse veya tedavi sırasında yükselmişse, antilipemik tedavi tavsiye edilir ve gerektiğinde doz azaltmaları (300 mg/m2/gün’den 200 mg/m2/gün’e ve gerekirse 100 mg/m2/gün’e) veya tedavinin kesilmesi önerilir. Klinik çalışmalardan elde edilen veriler beksaroten konsantrasyonlarının atorvastatinin birlikte uygulanmasından etkilenmediğini göstermektedir. Ancak, gemfibrozilin birlikte uygulanması beksaroten plazma konsantrasyonlarında önemli artış ile sonuçlandığı için gemfibrozil ile beksarotenin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. bölüm 4.5). Serum kolesterolün yükselmesi mevcut tıbbi uygulamaya göre yönetilmelidir.

Pankreatit: Açlık serum trigliserid yükselmeleri ile ilişkili akut pankreatit klinik çalışmalarda bildirilmiştir. Potansiyel yarar riskten fazla olmadıkça pankreatit için risk faktörleri olan (pankreatit erken atakları, kontrolsüz hiperlipidemi, aşırı alkol tüketimi, kontrolsüz diyabet, safra yolları hastalığı ve trigliserit düzeylerini arttırdığı veya pankreas toksisitesi ile ilişkili olduğu bilinen ilaçlar), KTHL hastaları beksaroten ile tedavi edilmemelidir.

Karaciğer Fonksiyon Testi (KFT) anormallikleri: Beksaroten kullanımı ile ilişkili KFT yükselmeleri bildirilmiştir. Devam eden klinik çalışmalardan elde edilen verilere dayanarak, dozun azaltılması ya da tedavinin kesilmesini takiben hastaların % 80’ninde bir ay içinde KFT yükselmesi düzelmiştir. Temel karaciğer fonksiyon testleri sağlanmalıdır ve karaciğer fonksiyon testleri ilk ay içinde haftada bir, sonra ayda bir dikkatle takip edilmelidir. Test sonuçlarının SGOT/AST, SGPT/ALT, veya bilirubin için normal değerlerin üst sınırının üç kat daha fazlasına ulaşması halinde, beksaroten tedavisinin askıya alınması veya kesilmesi göz önünde bulundurulmalıdır.

Tiroid fonksiyonu testi değişiklikleri: Tiroid fonksiyonu testlerindeki değişiklikler beksaroten alan hastalarda gözlemlenmiştir. Bu değişiklikler çoğunlukla tiroid hormon (toplam tiroksin [toplam T4]) ve tiroid stimüle edici hormon (TSH) seviyelerinde geri döndürülebilir azalma olarak görülmüştür. Temel tiroid fonksiyon testleri en az ayda bir izlenmeli ve hipotiroidizm ile ilişkili semptomların ortaya çıkmasına göre belirlenmelidir. Beksaroten tedavisi gören semptomatik hipotiroidizm hastaları tiroid hormonu takviyesi ile tedavi edilmiştir.

Lökopeni: Beksaroten tedavisi ile ilişkili lökopeni, klinik çalışmalarda bildirilmiştir. Vakaların çoğunda doz azaltılması ya da tedavinin kesilmesinden sonra düzelmiştir.

Diferansiyel sayımı ile beyaz kan hücresi sayımı tayini başlangıçta, ilk ay içinde haftalık ve daha sonra aylık olarak yapılmalıdır.

Anemi: Beksaroten tedavisi ile ilişkili anemi klinik çalışmalarda bildirilmiştir. Hemoglobin tayini tedaviye başlamadan ve tedaviye başlanılan ilk ay için haftalık ve daha sonra aylık olarak yapılmalıdır. Hemoglobindeki azalmalar mevcut tıbbi uygulamaya göre yönetilmelidir.

Lens opasitesi: Beksaroten tedavisini takiben, bazı hastalarda daha önce tespit edilmemiş lens opasiteleri veya tedavi süresi veya maruz kalınan doz seviyesi ile ilgili olmayan önceden var olan lens opasitelerinde bir değişiklik olduğu gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda temsil edilen yaşlı hasta popülasyonunda katarakt oluşumunun yüksek prevalansı ve doğal oranı göz önüne alındığında, beksaroten tedavisi ve lens opasitesi oluşumunun insidansı arasında belirgin bir ilişki bulunamamıştır. Ancak, insanlarda lens opasitesi oluşumu, uzun süreli beksaroten tedavisinin yan etkilerinden hariç tutulmamıştır. Görsel zorluklar yaşayan beksaroten ile tedavi edilen her hasta uygun bir göz muayenesi olmalıdır.

A vitamini takviyesi: Beksaroten ile A vitamininin ilişkisinden dolayı, potansiyel ilave yan etkileri önlemek için hastalar A vitamini takviyelerini <15,000 IU/gün ile sınırlamalıdırlar.

Diyabet hastaları: İnsülin, insülin salgılanmasını artıran ajanlar (örneğin sülfonilüreler) veya insülin-sensitizörleri (örneğin tiyazolidindionlar) kullanan hastalara beksaroten uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Bilinen etki mekanizmasına göre, beksaroten potansiyel olarak bu maddelerin etkisini artırarak hipoglisemiye sebep olabilir. Monoterapi olarak beksaroten kullanımı ile ilişkili hipoglisemi vakası bildirilmemiştir.

Fotosensitivite: Bazı retinoidlerin kullanımı fotosensitivite ile ilişkilendirilmiştir. In-vitro verilerin gösterdiği gibi beksarotenin potansiyel olarak ışığa duyarlılığı artıran bir etkisi olabilir, bu nedenle hastalar beksaroten tedavisi süresince güneş ışığı maruziyetini minimize etmeli ve güneş lambalarından uzak durmalıdır.

Oral kontraseptifler: Beksaroten potansiyel olarak metabolik enzimleri indükleyerek teorik olarak östroprogestif kontraseptif etkinliğini azaltabilir. Bu nedenle beksaroten tedavisi çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadın için tasarlandıysa, güvenilir, hormonal olmayan bir kontrasepsiyon gereklidir, çünkü beksaroten malformatif riski yüksek bir terapötik sınıfa aittir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer maddelerin beksaroten üzerinde etkileri:

Beksaroten ile etkileşimleri değerlendirmek için resmi bir çalışma yapılmamıştır. Beksarotenin Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) oksidatif metabolizmasının dayanarak ketokonazol, itrakonazol, proteaz inhibitörleri, klaritromisin ve eritromisin gibi diğer CYP3A4 substratlarıyla birlikte uygulandığında teorik olarak plazma beksaroten konsantrasyonlarında bir artışa sebep olabilir. Ayrıca, rifampisin, fenitoin, deksametazon veya fenobarbital gibi CYP3A4 indükleyiciler ile birlikte uygulanması teorik olarak plazma beksaroten konsantrasyonlarında bir azalmaya neden olabilir.

Terapötik aralığı dar olan CYP3A4 substratları (immünosüpresif ajanlar (siklosporin, takrolimus, sirolimus)) ve CYP3A4 ile metabolize edilmiş sitotoksik ajanlar (örneğin, siklofosfamid, etoposid, finasterid, ifosfamid, tamoksifen, vinka alkaloidleri) ile kombinasyon halinde kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

KTHL hastalarında plazma beksaroten konsantrasyonlarının bir popülasyon analizi gemfibrozil ile birlikte uygulanması beksaroten plazma konsantrasyonlarında önemli artışlar ile sonuçlandığını göstermiştir. Bu etkileşimin mekanizması bilinmemektedir. Benzer koşullar altında, beksaroten konsantrasyonları atorvastatin veya levotiroksin ile eş zamanlı uygulanması sonucunda etkilenmemiştir. Beksaroten ile gemfibrozilin birlikte uygulanması tavsiye edilmez.

Beksarotenin diğer maddeler üzerinde etkileri:

Beksarotenin CYP3A4’ü indükleyebileceği endikasyonlar bulunmaktadır. Bu nedenle, beksarotenin tekrarlanan uygulaması kendi metabolizmasının otomatik indüksiyonuna neden olabilir ve özellikle 300 mg/m2/gün’den daha büyük doz seviyeleri metabolizma hızını artırabilir ve tamoksifen gibi sitokrom P450 3A4 ile metabolize olan diğer maddelerin plazma konsantrasyonlarını azaltabilir. Örneğin beksaroten (bölüm 4Ave 4.6) oral kontraseptif etkinliğini azaltabilir.

Laboratuvar testi etkileşimleri: Yumurtalık kanseri hastalarında CA125 test değerleri beksaroten tedavisi ile vurgulanabilir.

Gıda etkileşimleri: Tüm klinik çalışmalarda, hastalar yemekle ya da hemen sonra Bexgratin kapsül almaları için bilgilendirilir.

Bir klinik çalışmada, plazma beksaroten AUC ve Cmax değerleri yağ içeren bir yemek veya glukoz çözeltisinin uygulanmasını takiben karşılaştırıldığında yağ içeren yemek uygulamasından sonra önemli ölçüde yüksek bulunmuştur.

Klinik çalışmalarda güvenlik ve etkinlik verileri gıda ile uygulamaya dayalı olduğundan, BEXGRATİN kapsüllerin gıda ile uygulanması tavsiye edilmektedir.

Beksarotenin Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) oksidatif metabolizmasının dayanarak, greyfurt suyu teorik olarak plazma beksaroten konsantrasyonlarında bir artışa sebep olabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Beksaroten kullanıldığı zaman doğurganlık çağındaki kadınlarda uygun doğum kontrol önlemleri kullanılmalıdır. Negatif, duyarlı bir, gebelik testi (örneğin serum beta-hCG, beta-HCG) beksaroten tedavisi öncesinde bir hafta içinde sağlanmalıdır. Etkili bir doğum kontrol yöntemi negatif gebelik testinden tedavinin başlatılmasına kadar, tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesini takiben en az bir ay boyunca kullanılmalıdır. Doğum kontrolünün gerekli olduğu zaman, aynı anda iki güvenilir doğum kontrol yönteminin kullanılması önerilir. Beksaroten potansiyel olarak metabolik enzimleri indükleyebilir ve böylece teorik olarak östroprogestatif kontraseptiflerin etkinliğini azaltabilir (bkz. bölüm 4.5).

Bu sebeple eğer Beksaroten tedavisi çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadın için amaçlanıyorsa, güvenilir, hormonal olmayan bir kontraseptif yöntem tavsiye edilir. Cinsel partnerleri hamile olan, hamile olma olasılığı olan ya da potansiyel olarak hamile olabilecek olan erkek hastalar beksaroten kullandığı sırada ve son dozdan sonra en az bir ay için cinsel ilişki sırasında prezervatif kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda beksaroten kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. Hayvan ve hasta beksaroten maruziyetlerinin karşılaştırılmasına göre, insan teratojenisitesi için bir güvenlik marjı (bkz. bölüm 5.3) gösterilmemiştir. Beksaroten (bkz. bölüm 4.3) gebelikte kontrendikedir.

Bu tıbbi ürün gebelik sırasında yanlışlıkla kullanılırsa ya da hasta bu tıbbi ürünün kullanımı sırasında gebe kalırsa, hasta, fetüsün potansiyel tehlike altında olduğu hususunda bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Beksarotenin insan sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Beksaroten emziren annelerde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Beksarotenin doğurganlık üzerinde etkisi ile ilgili hiçbir insan verisi bulunmamaktadır. Erkek köpeklerde, bazı etkileri (bkz. bölüm 5.3) belgelenmiştir. Doğurganlık üzerindeki etkileri göz ardı edilemez.

BEXGRATIN araç ve makine kullanımına etkileri

BEXGRATIN ile birlikte başka ilaçlarda kullanıyorsanız diğer ilaçlarla nasıl bir etkileşime girdiğini okuyun.