VFEND Özel uyarılar ve önlemleri

VFEND özel kullanım uyarıları ve önlemleri

VFEND 50 mg 14 film tablet

), oysaki S-

Fentanil (CYP3A4 substratı): Yayımlanan bağımsız bir çalışmada, intravenöz tek doz fentanil (5 ½g/kg) ile vorikonazolün (1. gün 12 saatte bir 400 mg, sonra 2. gün 12 saatte bir 200 mg) birlikte kullanımında, ortalama fenitanil EAA0_»’sında (sıfırdan sonsuza zaman aralığında plazma konsantrasyonu zaman eğrisi altında kalan alan) 1.34 kat artış görülmüştür (aralık 1.12-1.60). Fentanil ile birlikte vorikonazol kullanımında, hastaların solunum depresyonu ve fentanil ile ilgili diğer advers olaylar bakımından uzun süreli yakından takibi önerilir.Gerektiğinde fentanil doz düşürülmelidir.

Oksikodon (CYP3A4 substratı): Yayımlanan bağımsız bir çalışmada, 3. günde tek doz oral 10 mg oksikodon ile çoklu doz vorikonazol (1. gün 12 saatte bir 400 mg, takiben 5 adet 200 mg doz 2. günden 4. güne kadar 12 saatte bir) birlikte kullanımında, ortalama oksikodon Cmaks’ında 1.7 kat (aralık 1.4-2.2) ve EAA0_»’sında (sıfırdan sonsuza zaman aralığında plazma konsantrasyonu zaman eğrisi altında kalan alan) 3.6 kat (aralık 2.7-5.6) artış görülmüştür.Vorikonazol tedavisi sırasında opioid ilişkili advers olayları önlemek için oksikodon dozunun azaltılması gerekebilir. Oksikodon ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer uzun etkili opiyatlar ile ilişkili istenmeyen olaylar için uzun süreli yakından takip tavsiye edilmektedir.

Varfarin (CYP2C9 substratı): Vorikonazolün (günde iki kez 300 mg), varfarin (tek doz 30 mg) ile birlikte uygulanması maksimum protrombin zamanını %93 oranında artırmıştır. Eğer varfarin ve vorikonazol birlikte uygulanıyorsa, protrombin zamanının yakın izlenmesi tavsiye edilir.

Diğer oral antikoagülanlar örn. fenprokumon, asenokumarol (CYP2C9, CYP3A4 substratları): Çalışma yapılmamış olmakla birlikte, vorikonazol kumarinlerin plazma konsantrasyonlarını artırabilir ve bu nedenle protrombin zamanında artışa neden olabilir. Kumarin preparatları alan hastalar eş zamanlı olarak vorikonazolle tedavi edilirlerse, protrombin zamanı kısa aralıklarla izlenmeli ve antikoagülanların dozu buna göre ayarlanmalıdır.

Sulfonilüreler (CYP2C9 substratı): Çalışma yapılmamış olmakla birlikte, vorikonazol, sulfonilürelerin (örn: tolbutamid, glipizid ve gliburid) plazma düzeylerini artırabilir ve bu nedenle hipoglisemiye sebep olabilir. Birlikte kullanım durumunda kan glukozunun dikkatle izlenmesi önerilir.

Statinler (CYP3A4 substratı): Klinik olarak çalışma yapılmamış olmakla birlikte,

vorikonazolün lovastatin metabolizmasını inhibe ettiği in vitro olarak (insan karaciğer mikrozomları) gösterilmiştir. Bu nedenle, vorikonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen statinlerin plazma düzeylerini yükseltmesi beklenebilir. Birlikte kullanım durumunda statin dozunun ayarlanması önerilir. Yüksek statin seviyeleri ile birlikte rabdomiyoliz görülmüştür.

Benzodiazepinler (CYP3A4 substratı): Klinik olarak çalışma yapılmamış olmakla birlikte vorikonazolün midazolam metabolizmasını inhibe ettiği in vitro olarak (insan karaciğer mikrozomları) gösterilmiştir. Bu nedenle, vorikonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen benzodiazepinlerin (örn; midazolam, triazolam ve alprazolam) plazma düzeylerini yükseltmesi beklenebilir ve bu durum sedatif etkinin uzamasına neden olur. Beraber kullanım durumunda benzodiazepin dozunun ayarlanması önerilir.

Vinka alkaloidleri (CYP3A4 substratı): Çalışma yapılmamış olmakla birlikte, vorikonazol, vinka alkaloidlerinin (örn; vinkristin ve vinblastin) plazma düzeylerini artırabilir ve bu durum nörotoksisiteye neden olur. Bu nedenle, vinka alkaloidlerinin dozunun ayarlanması önerilir.

Non-steroidal anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ-CYP2C9 substartları): Vorikonazol, 400 mg tek doz uygulanan ibuprofenin Cmaks değerini %20, EAA değerini %100 arttırmıştır. Vorikonazol, 50 mg tek doz uygulanan diklofenakta ise Cmaks değerini %114, EAA değerini %78 arttırmıştır. NSAİİ ile ilişkili istenmeyen etkiler ve toksisitenin yakından takibi tavsiye edilmektedir. NSAİİ’da doz ayarlaması gerekebilir.

Vorikonazol aşağıdaki ilaçlarla birlikte verildiğinde herhangi bir anlamlı farmakokinetik etkileşim görülmemiştir. Bu nedenle, bu ilaçlar için herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

Prednizolon (CYP3A4 substratı): Vorikonazol, prednizolonun (tek doz 60 mg) Cmaks ve EAA’sını sırasıyla % 11 ve % 34 oranında artırmıştır. Doz ayarlaması önerilmez.

Digoksin (P-glikoproteinlerle taşınma): Vorikonazol, digoksinin (günde tek doz 0.25 mg) Cmaks ve EAA üzerinde herhangi bir anlamlı etki yapmamıştır.

Mikofenolik asit (UDP-glukuronil transferaz substratı): Vorikonazolün mikofenolik asitin (tek doz 1 g) Cmaks ve EAA’sının üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.

Karşılıklı etkileşimler

Efavirenz (non-nükleosid revers transkriptaz inhibitörü [CYP450 indükleyici; CYP3A4 inhibitörü ve substratı]): Vorikonazolün standart dozu ile efavirenzin standart dozu birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar). Sağlıklı bireylerde kararlı durumda efavirenz (günde 1 kez 400 mg oral) vorikonazolün kararlı durum Cmaks ve EAA’sını, sırasıyla, % 61 ve % 77 azaltmıştır. Aynı çalışmada kararlı durumda vorikonazol (1 gün günde 2 kez 400 mg oral, sonra 8 gün günde 2 kez 200 mg oral) efavirenzin kararlı durum Cmaks ve EAA’sını sırasıyla ortalama % 38 ve % 44 artırmıştır.

Sağlıklı bireyler ile yapılan ayrı bir çalışmada, 300mg BID vorikonazol ile beraber düşük doz efavirenz (günde bir kez 300 mg) kullanımı vorikonazole maruziyeti yeterli oranda etkilememiştir.

Sağlıklı bireylerde, günde 2 kez 400 mg vorikonazol ve günde bir kez 300 mg oral efavirenzin birlikte verilmesi, günde 2 kez 200 mg tek başına vorikonazol uygulanması ile karşılaştırıldığında, vorikonazol EAA’sında % 7 azalma ve Cmaks’da %23 artışla sonuçlanmıştır. Aynı zamanda günde bir kez 600 mg tek başına efavirenz uygulaması ile karşılaştırıldığında, efavirenz EAA’sını % 17 artmış, Cmaks ise eşdeğer kalmıştır. Bu değişiklikler klinik açıdan anlamlı değildir.

Vorikonazol efavirenz ile birlikte uygulandığında, vorikonazolün idame dozu günde 2 kez 400 mg’ a artırılırken, efavirenz dozu %50 azaltılmalıdır, günde 1 kez 300 mg gibi (bkz Bölüm

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Vorikonazol tedavisi sonlandırıldığında efavirenz başlangıç dozu yeniden yüklenmelidir.

Fenitoin (CYP2C9 substratı ve güçlü bir CYP450 indükleyici): Yarar riskten ağır basmadığı takdirde vorikonazol fenitoinle birlikte kullanılmamalıdır. Fenitoin (günde tek doz 300 mg), vorikonazolün Cmaks ve EAA’sını sırasıyla % 49 ve % 69 düşürmüştür. Vorikonazol (günde iki kez 400 mg, bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli), fenitoinin (günde tek doz 300 mg) Cmaks ve EAA’sını sırasıyla % 67 ve % 81 oranında artırmıştır. Vorikonazolle beraber fenitoin veriliyorsa, fenitoin plazma düzeyleri dikkatle izlenmelidir.

Vorikonazolün idame dozu intravenöz uygulama için her 12 saatte bir 5mg/kg’a veya oral uygulamada her 12 saatte bir 200 mg’dan 400 mg’a (40 kg’dan az hastalar için oral olarak her 12 saatte bir 100mg’dan 200mg’a) çıkartıldığı takdirde, vorikonazol ile beraber fenitoin verilebilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Rifabutin (güçlü CYP450 indükleyici): Yarar riskten ağır basmadığı takdirde vorikonazol rifabutinle birlikte kullanılmamalıdır. Rifabutin (günde tek doz 300 mg) vorikonazolün (günde 2 kez 200 mg) Cmaks ve EAA’sını, sırasıyla, %69 ve %78 düşürmüştür. Günde 2 kez 350 mg vorikonazol rifabutinle birlikte uygulandığında, Cmaks ve EAA’sını, tek başına günde 2 kez 200 mg dozunda uygulamasının, sırasıyla % 96 ve % 68’ i olmuştur. Vorikonazolün günde 2 kez tek başına 200 mg dozunda uygulanması ile karşılaştırıldığında, vorikonazol günde 2 kez 400 mg’ ın Cmaks’ı % 104 ve EAA’sını % 87 oranında yüksek bulunmuştur.Günde 2 kez 400 mg dozunda vorikonazol rifabutinin Cmaks’ nu % 195 ve EAA’sını % 331 artırmıştır.

Sağlanacak yarar, riskten fazla ise, vorikonazolün idame dozu intravenöz uygulama için günde iki kez 5 mg/kg’ a veya oral uygulamada günde iki kez 200 mg’ dan 350 mg’a (40 kg’ dan az hastalar için günde iki kez oral 100 mg’ dan 200 mg’ a) çıkartıldığı takdirde, vorikonazol ile birlikte rifabutin verilebilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli) Vorikonazol ve rifabutin birlikte verildiğinde dikkatli tam kan sayımı ve rifabutine karşı gelişebilecek yan etkilerin (örn.üveit) dikkatle izlenmesi önerilmektedir.

Omeprazol (CYP2C19 inhibitörü; CYP2C19 ve CYP3A4 substratı): Omeprazol (günde tek doz 40mg), vorikonazolün Cmaks ve EAA’sını sırasıyla % 15 ve % 41 artırmıştır.Vorikonazolün dozunun ayarlanması önerilmez. Vorikonazol, omeprazolün Cmaks ve EAA’sını sırasıyla % 116 ve % 280 artırmıştır. Omeprazol alan hastalara vorikonazol başlanacak ise, omeprazol dozu yarı yarıya azaltılmalıdır. CYP2C19 substratı olan diğer proton pompası inhibitörlerinin metabolizması da vorikonazolle inhibe edilebilir.

Oral Kontraseptifler (CYP3A4 substratı): Sağlıklı kadınlarda, vorikonazol ve bir oral kontraseptifin (günde 1 kez; 1 mg noretisteron ve 0.035 mg etinilestradiol) birlikte verilmesi, etinilestradiolün Cmaks ve EAA’sında sırasıyla % 36 ve % 61 ve noretisteron Cmaks ve EAA’ sında sırasıyla % 15 ve % 53 artışla sonuçlanmıştır. Vorikonazolün Cmaks ve EAA’sını ise sırasıyla % 14 ve % 46 artmıştır. İlaç alınmayan haftalarda vorikonazol seviyelerinin standart düzeye gelmesi beklenir. Vorikonazolle etkileşim sırasında noretisteron ve etinilestradiol

arasındaki oran benzer kaldığından, kontraseptif aktiviteleri büyük olasılıkla

etkilenmeyecektir. Birlikte uygulama sırasında, oral kontraseptiflerle ilgili advers olayların izlenmesi tavsiye edilmektedir. Klinik etkileşim çalışmalarında hormonlar ile bağlantılı yan etkilerin insidansında artış belirlenmediğinden, yüksek östrojen ve progestajen seviyeleri kaydedilir seviyede kusma ve menstrüel bozukluğa neden olur. İçeriği 1 mg noretisteron ve 0.035 mg etinilestradiolden farklı olan diğer oral kontraseptifler çalışılmamıştır.

Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü)

Sağlıklı erkeklerle yapılan çalışmada, oral vorikonazolün (1. gün için her 12 saatte bir 400 mg, sonrasında 2.5 gün boyunca her 12 saatte bir 200 mg) oral flukonazol ile (1. gün için 400 mg, sonrasında 4 gün boyunca her 24 saatte bir 200 mg) uygulanması vorikonazolün Cmaks ve EAA’sında sırasıyla %57 (%90 Güven aralığı: %20, %107) ve %79 (%90 Güven aralığı: %40, %128) artmıştır. Vorikonazol ve flukonazolün azaltılmış dozu ya da sıklığı bu etkiyi ortadan kaldırmamıştır. Kullanımı esnasında vorikonazol ile ilişkili istenmeyen etkilerin izlenmesi önerilir.

İndinavir (CYP3A4 inhibitörü ve substratı): İndinavirin (günde üç defa 800 mg) vorikonazolün Cmaks, Cmin ve EAA’sı üzerinde anlamlı bir etkisi yoktur. Vorikonazolün, indinavirin (günde üç defa 800mg) Cmaks, Cmin ve EAA’sı üzerinde anlamlı bir etkisi yoktur.

Diğer HIV proteaz inhibitörleri (CYP3A4 substratları ve inhibitörleri): İn vitro çalışmalar, vorikonazolün HIV proteaz inhibitörlerinin (örn sakinavir, amprenavir ve nelfinavir) metabolizmasını inhibe edebileceğini göstermektedir. İn vitro çalışmalar, ayrıca, vorikonazol metabolizmasınn HIV proteaz inhibitörleri tarafından inhibe edilebileceğini de göstermektedir. Bununla beraber, diğer HIV proteaz inhibitörleri ile vorikonazolün bileşiminin sonucu, sadece insanlarda yapılan in vitro çalışmalar ile tahmin edilemez.Vorikonazol ve HIV proteaz inhibitörleri birlikte uygulanırken hastalar ilaç toksisitesi ve/veya etkililik kaybı açısından dikkatlice izlenmelidir.

VFEND diğer ilaçlarla etkileşimi

VFEND ile birlikte başka ilaçlarda kullanıyorsanız diğer ilaçlarla nasıl bir etkileşime girdiğini okuyun.