VELCADE İstenmeyen etkileri

VELCADE İstenmeyen etkiler

VELCADE 3.5 mg 1 vial

). Periferik

Hipotansiyon:

4.8. İstenmeyen etkiler

Kardiyak bozukluklar:

Azalmış sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu için az veya hiç risk faktörü taşımayan hastalarda bildirilen raporlar dahil, akut konjestif kalp yetmezliğinin geliştiği ya da ağırlaştığı ve/veya yeni sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda azalma başlangıcı bildirilmiştir. Risk faktörü olan hastalar veya mevcut kalp hastalığı olanlar yakından izlenmelidir. Tek ajanlı faz 3 multipl myelom araştırmasında, tedaviyle ortaya çıkan herhangi bir kardiyak bozukluk insidansı, VELCADE ve deksametazon gruplarında sırasıyla %15 ve %13 olarak saptanmıştır. VELCADE ve deksametazon gruplarındaki kalp yetmezliği olaylarının (akut pulmoner ödem, kalp yetmezliği, konjestif kalp yetmezliği, kardiyojenik şok, pulmoner ödem) insidansı, sırasıyla %5 ve %4 olmak üzere benzer bulunmuştur. Klinik araştırmalarda, izole olgularda QT-aralığında uzama saptanmıştır; nedensellik ilişkisi saptanamamıştır.

Hepatik olaylar:

Birlikte çoklu ilaç tedavisi gören hastalarda ve altta yatan ciddi medikal bozuklukların olduğu hastalarda seyrek akut karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir. Bildirilen diğer hepatik olaylar karaciğer enzimlerinde artma, hiperbiluribinemi ve hepatiti içermektedir. Bu değişiklikler VELCADE tedavisinin kesilmesi ile birlikte geri dönüşümlü olabilir. Bu hastaların takip bilgileri sınırlıdır.

Pulmoner bozukluklar:

VELCADE kullanan hastalarda pnömonit, interstisyel pnömoni, akciğer filtrasyonu, Akut Respiratuar Distres Sendromu (ARDS) gibi etiyolojisi bilinmeyen akut diffüz infiltratif pulmoner hastalık seyrek olarak bildirilmiştir. Bu olayların bazıları ölümcül olmuştur. Bu olayların büyük bir kısmı Japonya’dan bildirilmiştir. Yeni veya kötüleşen pulmoner semptomlar görüldüğünde hızla tanıya yönelik değerlendirme yapılmalıdır ve hastalar uygun şekilde tedavi edilmelidir.

Bir klinik çalışmada, relaps olmuş akut myelojenik lösemi için VELCADE ve daunorubisinin devamlı infüzyonu ile birlikte yüksek doz sitarabin (günde 2 g/m2) verilen iki hasta, tedavinin erken döneminde ARDS nedeniyle ölmüşlerdir.

Laboratuvar testleri:

VELCADE tedavisi boyunca tam kan sayımları sık sık takip edilmelidir.

Trombositopeni:

VELCADE trombositopeni ile ilişkilidir (bkn. İstenmeyen Etkiler). Trombositlerin her bir VELCADE tedavi siklusunun 11. gününde en düşük düzeyde olduğu ve tipik olarak bir sonraki siklusa kadar başlangıca geri döndüğü saptanmıştır. Trombosit sayısındaki azalma ve düzelme modeli haftada iki kez uygulanan dozları kapsayan 8 siklus boyunca sabit kalmış ve kümülatif trombositopeniye ilişkin bir kanıt bulunamamıştır. Ölçülen ortalama taban trombosit sayısı yaklaşık olarak başlangıcın %40’ı düzeyinde olmuştur. Tedavi öncesi trombosit sayısıyla bağlantılı trombositopeni derecesi Tablo 4’de gösterilmiştir. Tek ajanlı faz 3 multipl myelom araştırmasında anlamlı kanama olayları (> Evre 3) insidansının, VELCADE (%4) ve deksametazon (%5) kollarının her ikisinde de benzer düzeyde olduğu saptanmıştır. Trombosit sayımları her bir VELCADE dozundan önce izlenmelidir. Trombosit sayısı < 25.000/½L

olduğunda VELCADE tedavisi durdurulmalı ve azaltılmış bir dozda tekrar başlatılmalıdır.VELCADE ile ilişkili gastrointestinal ve intraserebral hemorajilere ilişkin bildirimler mevcuttur.Transfüzyon düşünülebilir.

Tablo 4: Tek ajanlı faz 3 multipl myelom araştırmasında tedaviden önceki trombosit sayısı ile ilişkili trombositopeni derecesi

* Araştırmaya dahil edilebilmek için başlangıçtaki trombosit sayısının 50.000/½l olması koşulu aranmıştır.

** Bir hastaya ait başlangıç verileri kayıptır.

Gastrointestinal advers olaylar:

VELCADE tedavisi, zaman zaman antiemetik ve antidiyareik ilaçların kullanımını gerektiren bulantı, diyare, konstipasyon ve kusmaya neden olabilir. Dehidratasyonu önlemek için sıvı ve elektrolit replasmanı uygulanmalıdır. VELCADE tedavisi gören hastalarda kusma ve/veya diyare görülebileceğinden, hastalar dehidrasyondan kaçınmaları için uygun önlemler konusunda bilgilendirilmelidir. Hastalar baş dönmesi, sersemlik veya aralıklı bayılma semptomları yaşadıklarında bir doktor yardımı aramaları konusunda uyarılmalıdırlar.

Tümör lizis sendromu:

VELCADE’in sitotoksik bir ajan olması ve malign hücreleri hızla öldürebilmesi nedeniyle, tümör lizis sendromu komplikasyonları ortaya çıkabilir. Tümör lizis sendromu riski taşıyan hastalar, tedaviden önce yüksek tümör yükü olan hastalardır. Bu hastalar yakından izlenmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar:

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

In vitro çalışmalar ve ex vivo hayvan çalışmaları bortezomibin sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri olan 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4’ün zayıf bir inhibitörü olduğunu göstermektedir. CYP2D6’nın bortezomibin metabolizmasına olan katılımının sınırlı (%7) olmasına dayanarak, CYP2D6 zayıf metabolize edici fenotipinin bortezomibin genel dispozisyonunu etkilemesi beklenmemektedir.

Güçlü bir CYP3A inhibitörü olan ketokonazolün etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışması 12 hastadan elde edilen veriler temelinde bortezomibin AUC değerinde %35’lik bir ortalama artış meydana geldiğini ortaya koymuştur. Dolayısıyla, bortezomib güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle (örneğin ketokonazol ve ritonavir) kombinasyon halinde verildiğinde hastalar yakından izlenmelidir.

Güçlü bir CYP2C19 inhibitörü olan omeprazolün etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, 17 hastadan elde edilen veriler temelinde, bortezomibin farmakokinetiği üzerinde hiçbir anlamlı etki söz konusu değildi.

Melfalan-prednizonun VELCADE üzerindeki etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışması 21 hastadan elde edilen veriler temelinde bortezomibin ortalama AUC değerinde %17’lik bir artış meydana geldiğini ortaya koymuştur. Bu, klinik açıdan anlamlı kabul edilmemektedir.

Klinik çalışmalar sırasında, oral hipoglisemik ilaçlar kullanan diyabetik hastalarda hipoglisemi ve hiperglisemi bildirilmiştir. VELCADE tedavisi sırasında oral antidiyabetik ajanlar kullanan hastalarda kan glukoz düzeylerinin yakından izlenmesi ve antidiyabetik ilaçlarının dozunun ayarlanması gerekli olabilir.

Periferik nöropati veya kan basıncında düşme ile ilişkili olan ilaçlarla (amiodaron, anti-viraller, izoniazid, nitrofurantoin veya statinler gibi) birlikte kullanım konusunda hastalar uyarılmalıdır.

İlaç ve laboratuvar testleri arasındaki etkileşimler:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hastalara, gebeliği önlemek için etkili kontraseptif önlemler kullanmaları öğütlenmelidir.Bortezomib, sıçan ve tavşanlardaki klinik olmayan gelişme toksisitesi çalışmalarında, organogenez sırasında sıçanlarda 0.075 mg/kg (0.5 mg/m2) ve tavşanlarda 0.05 mg/kg (0.6 mg/m2) denenen en yüksek dozlarda uygulandıklarında teratojenik bulunmamıştır. Bu dozlar vücut yüzey alanına dayanan 1.3 mg/m2’lık klinik dozun yaklaşık yarısıdır.

Organogenez sırasında 0.05 mg/kg (0.6 mg/m2) dozda bortezomib verilen gebe tavşanlarda anlamlı implantasyon sonrası kayıp ve canlı fötüs sayısında azalma görülmüştür. Bu yavruların canlı fötüslerinde, fötal ağırlıkta da anlamlı azalma görülmüştür. Doz vücut yüzey alanına dayanan 1.3 mg/m2’lık klinik dozun yaklaşık 0.5 katıdır.

Gebelik dönemi

Bortezomib ile plasentaya geçiş araştırmaları yapılmamıştır. Gebe kadınlarda yapılmış yeterli ve iyi kontrollü araştırmalar mevcut değildir. VELCADE’in gebelik sırasında kullanılması ya da hastanın bu ilacı kullanırken gebe kalması durumunda, hastanın fötüs için söz konusu olan potansiyel tehlikeler konusunda bilgilendirilmesi gereklidir. Gebelerde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Relaps yapmış/dirençli multipl myelomlu hastalarda yapılan klinik araştırmaların özeti :

VELCADE’in güvenliliği ve etkililiği, önerilen 1.3 mg/m2 dozda gerçekleştirilen 3 çalışmada değerlendirilmiştir. Bunlar: önceden 1-3 tertip terapi almış, relaps gösteren veya refrakter multipl myelomlu 669 hastada deksametazona karşı yapılmış randomize, karşılaştırmalı faz 3 çalışması (M34101-039); önceden en az 2 terapi almış ve en son terapilerinde hastalığın ilerleme gösterdiği 202 hastada tek kollu, açık etiketli, çok merkezli faz 2 çalışması (M34100025); ve 1.0 mg/m2 yada 1.3 mg/m2 VELCADE ile ilk tertip tedavi sırasında veya sonrasında ilerleme veya relaps göstermiş hastalar için relaps göstermiş hastalar için relapse olmuş multipl myelomda faz 2 doz- cevap klinik çalışması (M34100-024).

Tablo 5: Faz 2 ve Faz 3 relaps yapmış/dirençli multipl myelom çalışmalarında VELCADE < Advers ilaç reaksiyonları

½ 228 hastanın tamamı 1.3 mg/m2 dozda VELCADE aldılar.

* Ölümcül sonuçlar dahil

* En az önceden dört terapi aldıktan veya Protokol M34101-039’da yüksek doz deksametazon aldıktan sonra hastalığı ilerlemiş olan multipl myelomlu hastalarda önerilen 1.3 mg/m2 dozda bir VELCADE çalışması.

§ MedDRA HLT “periferal nöropati NEC” altındaki tüm tercih edilen terimleri içerir.

Daha önce tedavi uygulanmamış multipl miyelomu bulunan hastalar üzerinde gerçekleştirilen klinik çalışmaların özeti:

Aşağıdaki tabloda bir prospektif faz 3 çalışmada melfalan (9 mg/m2) ve prednizonla (60 mg/m2) kombinasyon halinde VELCADE (1,3 mg/m2) alan, daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelomu olan 340 hastadan elde edilen güvenilirlik verileri açıklanmaktadır.

Herpes zoster virüsü reaktivasyonu :

Daha önce tedavi uygulanmış multipl miyelomu olan hastalar üzerinde yürütülen faz 3 çalışmada VcMP kolunda hastaların %27’si profilaktik antiviraller almıştır. Bu çalışmada herpes zoster reaktivasyonu VcMP’yle tedavi edilen hastalarda MP’yle tedavi edilenlerdekine kıyasla daha sık görülmüştür (sırasıyla %11% ve %3). VcMP tedavisi grubunda yer alan ve profilaktik antiviraller almış olan 91 hastanın üçünde (%3) herpes zoster reaktivasyonu gelişmiştir.

Mantle hücreli lenfomalı hastalar:

Mantle hücreli lenfomalı hastalar için güvenlilik verileri, önerilen doz olan 1.3 mg/m2’de VELCADE ile tedavi edilen 155 hasta içeren bir faz 2 çalışmasında değerlendirilmiştir. Bu hastalarda VELCADE’in güvenlilik profili, multipl myelomlu hastalarda gözlenen ile benzerdir.İki hasta popülasyonu arasındaki dikkate değer farklılıklar trombositopeni, nötropeni, anemi, bulantı, kusma ve ateşin multipl myelomlu hastalarda daha fazla bildirilmiş olması; buna karşılık periferik nöropati, döküntü ve kaşıntının mantle hücreli hastalarda daha fazla olmasıdır.

Pazarlama sonrası deneyim :

Klinik olarak yukarıda belirtilmemiş anlamlı advers olaylar burada listelenmiştir.

Aşağıda verilmiş olan sıklıklar advers ilaç reaksiyonlarının VELCADE’e ilişkin global pazarlama sonrası deneyimdeki bildirilme oranlarını yansıtmaktadır. Aşağıda verilmiş olan sıklıklar bildirim oranlarını yansıtmaktadır ve kesin insidans hesaplamalarının yapılması mümkün değildir. Bu advers ilaç reaksiyonları aşağıdaki kriterler kullanılarak sıklık açısından sıralanmaktadır.

Advers ilaç reaksiyonları, sıklık derecelendirmesi şu şekilde yapılmıştır: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ve <1/10 ), yaygın olmayan (>1/1000 ve <1/100), seyrek (>1/10,000 ve < 1/1000), çok seyrek (<1/10,000, izole edilmiş raporlar dahil).