TASIGNA İstenmeyen etkileri

TASIGNA İstenmeyen etkiler

TASIGNA 150 mg 112 kapsül

Laktoz:

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Nilotinibin serum konsantrasyonlarını arttırabilecek aktif maddeler: Nilotinib çoğunlukla karaciğerde metabolize edilmekte olup, ayrıca çoklu ilaç dışarı atım pompası, P-glikoprotein (Pgp) için de bir substrattır. Bu nedenle, sistemik olarak emilen nilotinibin absorpsiyonu ve takiben eliminasyonu CYP3A4 ve/veya Pgp üzerinde etkisi olan ilaçlardan etkilenebilir.

İmatinib (P-gp ve CYP3A4’ün bir substratı ve moderatörü) ile kombinasyon halinde verilen nilotinib ile yapılan bir Faz I çalışmada her iki ilaç da CYP3A4 ve/veya PgP üzerinde hafif bir inhibitör etki göstermiştir. Bu iki ilaç eş zamanlı olarak uygulandığında, imatinibin EAA değeri %18 artarak %39, nilotinibin EAA değeri ise %18 artarak %40 olmuştur.

Sağlıklı deneklerde güçlü CYP3A4 inhibitörü ketokonazol ile birlikte uygulandığında nilotinibin biyoyararlanımı 3 misli artmıştır. Bu nedenle güçlü CYP3A4 inhibitörleri (ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromisin ve telitromisin dahil olmakla birlikte bunlarla sınırlı değildir) ile eş zamanlı tedaviden kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4). CYP3A4 inhibisyonuna yol açmayan ya da minimum düzeyde yol açan alternatif ilaçlarla eşzamanlı tedavi düşünülmelidir.

Nilotinibin serum konsantrasyonlarını azaltabilecek aktif maddeler: CYP3A4 aktivitesini indükleyen ilaçlar nilotinibin metabolizmasını artırmak suretiyle plazma konsantrasyonlarını azaltabilir. CYP3A4’ü indükleyen ilaçların (örneğin; fenitoin, rifampisin, karbamazepin, fenobarbital ve St. John’s Wort) eşzamanlı kullanımı nilotinibe olan maruziyeti azaltabilir. CYP3A4 indükleyicilerinin endike olduğu hastalarda, nispeten düşük bir indüksiyon potansiyeline sahip alternatif ajanların kullanımı düşünülmelidir.

CYP3A4 indükleyicisi rifampisini 12 gün boyunca günde 600 mg dozda alan sağlıklı gönüllülerde nilotinibe sistemik maruziyet (EAA) yaklaşık % 80 azalmıştır. Rifampisin ve nilotinib beraber kullanılmamalıdır.

Nilotinibin çözünürlüğü pH’a bağlıdır ve yüksek pH’da daha az çözünür. 5 gün boyunca günde bir kere 40 mg esomeprazol alan sağlıklı gönüllülerde, gastrik pH belirgin biçimde artmış, fakat nilotinibin emilimi sadece orta düzeyde bir düşüş göstermiştir (Cmaks’ta %27 düşüş ve EAA0_½’da %34 düşüş). TASIGNA ihtiyaca göre esomeprazolle ve diğer proton pompası inhibitörleri ile eş zamanlı olarak kullanılabilir.

Sistemik konsantrasyonları nilotinib tarafından değiştirilebilecek aktif maddeler: Nilotinib CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ve UGT1A1’in in vitro olarak yarışmalı inhibitörü olup, en düşük Ki değeri CYP2C9 içindir (Ki=0.13 mikroM).

Sağlıklı gönüllülerde, klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda nilotinibin hassas bir CYP2C9 substratı olan varfarinin farmakokinetiğini veya farmakodinamiğini tek doz uygulamada değiştirmediği saptanmıştır. Kararlı durum verisi olmaması nedeniyle, nilotinib tedavisine başlandıktan sonra (en az ilk 2 hafta boyunca) varfarinin farmakodinamik göstergelerinin (INR veya PT) kontrol edilmesi önerilmektedir.

Ayrıca, TASIGNA’nın sağlıklı deneklerde midazolam ile tek doz olarak uygulanması midazolam maruziyetini %30 oranında artırmıştır, ancak 1-hidroksi-midazolamın midazolama metabolik oranı değişmemiştir. TASIGNA’nın, dar terapötik indekse sahip bu enzimlerin substratlarıyla (örn. astemizol, terfenadin, sisaprid, pimozid, kinidin, bepridil veya ergot alkaloidleri (ergotamin, dihidroergotamin)) eşzamanlı kullanımı esnasında dikkatli olunmalıdır.

Anti-aritmik ilaçlar ve QT uzamasına neden olabilecek diğer aktif maddeler: Nilotinibin, anti-aritmik ilaçlar (amiodaron, disopramid, prokainamid, kinidin ve sotalol dahil, fakat bunlarla sınırlı olmamak üzere) ve QT uzamasına yol açabilecek diğer ilaçlar (klorokin, halofantrin, klaritromisin, haloperidol, metadon, moksifloksasin, bepridil ve pimozid dahil, fakat bunlarla sınırlı olmamak üzere) ile eş zamanlı olarak kullanımından kaçınılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.4).

Serum konsantrasyonlarını etkileyebilecek diğer etkileşmeler:

TASIGNA’nın emilimi, yemekle birlikte alındığında artarak, daha yüksek bir serum konsantrasyonuna yol açmaktadır (bkz. Bölüm 4.2, Bölüm 4Ave Bölüm 5.2). TASIGNA yemekle birlikte değil, öğünden 2 saat sonra alınmalıdır. Doz alındıktan sonra en az bir saat yemek yenmemelidir. Greyfurt suyu ya da CYP3A4’ü inhibe ettiği bilinen diğer besinler tüketilmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Pediyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Nilotinib’in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

TASIGNA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara, TASIGNA tedavisi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulamaları tavsiye edilmelidir.

Gebelik dönemi

Nilotinib’in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. TASIGNA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Nilotinibin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, nilotinibin sütle atıldığını göstermektedir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da TASIGNA tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına / tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve TASIGNA tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır. Bebekle ilgili risk olasılık dışı bırakılamayacağından, kadınlar TASIGNA tedavisi sırasında emzirmemelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıdaki veriler bir randomize Faz III çalışmasında yeni tanı konmuş Ph+ KML kronik evresinde önerilen doz ile (günde iki kez 300 mg) tedavi edilen hastaların (n=279) maruziyetini yansıtmaktadır. Bu çalışmada günde iki kez 300 mg nilotinib ile tedavi edilen hastaların %64’ü 12 ay ve %16.5’i 18 aydan uzun sure tedavi görmüştür. Medyan tedavi süresi 14 ay olmuştur.

En sık bildirilen ve hematolojik olmayan ilaca bağlı advers olaylar döküntü, kaşıntı, baş ağrısı, bulantı, halsizlik ve miyalji olmuştur. Çoğu ilaca bağlı advers olaylar hafif ve orta şiddette (Derece 1 ya da 2) gözlenmiştir. Üst abdominal ağrı, alopesi, konstipasyon, diyare, deride kuruluk, kas spazmları, artralji, abdominal ağrı, periferik ödem ve kusma daha az gözlenmiş (<%10 ve >%5) ve hafif/orta şiddette olup genel olarak doz azaltmasına gerek kalmadan tedavi edilmiştir. Plevral ve perikardiyal effüzyon TASIGNA kullanan hastaların %1’inden azında ortaya çıkmıştır. Gastrointestinal hemoraji de hastaların %1’inden azında bildirilmiştir.

Kararlı durumda başlangıca göre ortalama QTcF aralığı ortalama zamanı günde 2 kez nilotinib 300 mg grubunda 6 milisaniye olmuştur. Nilotinib günde iki kez 400 mg ve imatinib günde bir kez 400 mg imatinib gruplarında ortalama QTcF aralığı ortalama zamanı sırasıyla 6 milisaniye ve 3 milisaniye bulunmuştur. Tedavi gruplarının hiçbirinde mutlak QTcF aralığı 500 milisaniye üzerinde olan hasta ya da torsade de pointes olayı gözlenmemiştir. Başlangıca göre QTcF artışı 3 hastada 60 milisaniye üzerine çıkmıştır (bir hasta günde 2 kez 300 mg ve iki hasta günde iki kez 400 mg tedavi gruplarında).

Tedavi gruplarının hiçbirinde tedavi sırasında herhangi bir zamanda başlangıca göre ortalama left ventricular ejection fraction (LVEF) değerinde azalma gözlenmemiştir. Tedavi gruplarında tedavi sırasında LVEF <%45 olan ve mutlak LVEF değeri düşüşü >%15 olan hasta olmamıştır.

Ani ölüm bildirilmemiştir.

Hematolojik advers ilaç reaksiyonları miyelosupresyon; trombositopeni (%17), nötropeni (%14) ve anemi (%6) olmuştur. bkz Tablo 3: derece 3/4 laboratuvar anormallikleri.

Nedenselliğe bakılmaksızın advers olay nedeniyle hastaların %6.8’i tedaviyi bırakmıştır.

TASIGNA klinik çalışmalarında hastaların en az %5’inde bildirilen ve hematolojik olmayan advers ilaç reaksiyonları (laboratuvar anormallikleri dışında) Tablo 2’de gösterilmektedir.

Bu olaylar, aşağıdaki sistem kullanılarak, en sık gözlenen ilk sırada yer almak üzere görülme sıklıklarına göre sıralanmıştır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 2: Hematolojik olmayan Advers Reaksiyonlar (yeni tanı kronik faz KML hastalarında 300 mg BID dozu ile gözlenen advers reaksiyonlar, n:279 tüm hastaların >% 5’i)

Sıklık Advers

Reaksiyon

Sistem Organ

Tüm dereceler Derece %

Sınıfı

hastalıkları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın Kas spazmları

Yaygın Kemik ağrısı

Çok Yorgunluk Yaygın

Yaygın Asteni

Yaygın Periferik ödem

%

7 4 11

%

0 0 0

<1

0

7 5

Klinik çalışmalardan elde edilen ilave veriler

Aşağıdaki advers ilaç olayları, TASIGNA ile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda %5’den düşük bir sıklıkta bildirilmiştir (çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor kategorisindedir). "Araştırmalar" altında listelenen advers ilaç olayları için, Tablo 2’ye dahil edilmeyen çok yaygın olaylar da (>1/10) bildirilmektedir. Bu advers reaksiyonlar, klinik anlamlılığa dayalı olarak dahil edilmiş ve her bir kategoride azalan bir sıklık sırasına göre listelenmiştir .

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Follikülit

Yaygın olmayan: Üst solunum sistemi enfeksiyonu, pnömoni, üriner sistem enfeksiyonu, gastroenterit, farenjit.

Sıklığı bilinmeyen: Sepsis, bronşit, herpes virüsü enfeksiyonu, kandidiyazis, subkutan apse, anal apse,solunum sistemi enfeksiyonu, nazofarenjit, rinit, furonkül, tinea pedis.

Kist ve polipler de dahil olmak üzere iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Yaygın: Deri papilloması. Sıklığı bilinmeyen: Papilloma.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Ateşli nötropeni, lenfopeni, pansitopeni. Sıklığı bilinmeyen: Trombositemi, lökositoz.

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Sıklığı bilinmeyen: Hipersensitivite

Endokrin hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipertiroidizm.

Sıklığı bilinmeyen: Hipotiroidizm, sekonder hiperparatiroidizm ,tiroidit. Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipokalemi, diyabet, hiperkolesterolemi, hiperlipidemi, hiperkalemi, hipomagnezemi, hiperglisemi.

Yaygın olmayan: Hiponatremi, hipokalsemi, hipofosfatemi, dehidratasyon, iştahta azalma, iştahta artış.

Sıklığı bilinmeyen: Hiperkalsemi, hiperfosfatemi, hiperürisemi, gut, hipoglisemi, dislipidemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk.

Yaygın olmayan: Depresyon, anksiyete.

Sıklığı bilinmeyen: Konfüzyon durumu, desoryantasyon, amnezi,disforia.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, hipoestezi, parestezi.

Yaygın olmayan: İntrakraniyal kanama, migren, tremor, hiperastezi.

Sıklığı bilinmeyen: Beyin ödemi, periferik nöropati, optik nörit, senkop, letarji,

disastezi

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kaşıntısı, konjonktivit,kuru göz.

Yaygın olmayan:G kanaması, görme keskinliğinde azalma, göz tahrişi, periorbital ödem, göz kapağı ödemi, fotopsi

Sıklığı bilinmeyen: Papilla ödemi, diplopi, bulanık görme, gözde şişme, fotofobi, blefarit, göz ağrısı, koriyoretinopati, konjonktival hemoraji, konjonktivit allejik, konjonktival hiperemi, okular hiperemi, okular yüzey hastalığı, skleral hiperemi.

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Sıklığı bilinmeyen: İşitme bozukluğu, kulak ağrısı. Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Elektrokardiyogramda QT uzaması, çarpıntı, aritmi (taşikardi, atrial fibrilasyon, ventriküler ekstrasistol, sinüs bradikardisi dahil)

Yaygın olmayan: Kalp yetmezliği, anjina pektoris, atriyal fibrilasyon, perikardiyal efüzyon, koroner arter hastalığı, siyanoz, kardiyomegali, üfürüm, bradikardi. Sıklığı bilinmeyen: Miyokard infarktüsü, perikardit, ventriküler fonksiyon bozukluğu, kalp çarpıntısı, ekstrasistol, aritmi, ejeksiyon fraksiyonun azalması.

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Yüz kızarıklığı, hipertansiyon.

Yaygın olmayan: Hipertansif kriz, hematom.

Sıklığı bilinmeyen: Hemorajik şok, hipotansiyon, tromboz.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne, eforlu dispne, öksürük, disfoni.

Yaygın olmayan: Pulmoner ödem, plevral efüzyon, interstisyel akciğer hastalığı, plevra ağrısı, burun kanaması, yutak-gırtlak ağrısı, plörezi, boğaz tahrişi. Sıklığı bilinmeyen: Pulmoner hipertansiyon.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Karında rahatsızlık, karında şişkinlik, gaz.

Yaygın olmayan: Karında şişkinlik, gastrointestinal kanama, pankreatit, gastroözofageal reflü, melena, ağız ülserasyonu, stomatit, ağız kuruluğu, özofageal ağrı, disguzi

Sıklığı bilinmeyen: Gastrik ülser, gastrointestinal ülser perforasyonu, retroperitoneal kanama, hematemez, ülseratif özofajit, subileus, gastrit, hemoroid, hiatus hernisi, rektal hemoraji, dişlerde duyarlılık, jinjivit.

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Hepatik işlevlerde anormallik.

Yaygın olmayan: Hepatit, sarılık

Sıklığı bilinmeyen: Hepatotoksisite, hepatomegali.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Gece terlemeleri, hiperhidroz, egzema, ürtiker, eritem, kontüzyon, akne, dermatit

Yaygın olmayan: Eksfolyatif döküntü, ilaç erüpsiyonu, deride ağrı, ekimoz, yüzde şişme.

Sıklığı bilinmeyen: Eritema nodosum, deri ülseri, peteşi, fotosensitivite, soyulma, dermal kist, sebasöz hiperplazi, deri atrofisi, deride renk değişikliği, deride ekfoliyasyon, deride hiperpigmentasyon, deride hipertrofi.

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas-iskelet göğüs ağrısı, sırt ağrısı, kas-iskelet ağrısı.

Yaygın olmayan: Ağrı, kas zayıflığı.

Sıklığı bilinmeyen: Artrit, eklem şişkinliği, kalça ağrısı

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan: Dizüri, idrar sıkışması, noktüri, pollakiüri.

Sıklığı bilinmeyen: Böbrek yetmezliği, hematüri, üriner enkontinans,kromatüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Meme ağrısı, erektil fonksiyon bozukluğu, jinekomasti. Sıklığı bilinmeyen: Memede indurasyon, menoraji, meme başında şişlik.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Pireksi, göğüs ağrısı, göğüste sıkıntı

Yaygın olmayan: Grip benzeri hastalık, titremeler, yüzde ödem, yerçekimine bağlı ödem, kırıklık.

Sıklığı bilinmeyen: Sıcak basması, lokalize ödem. Araştırmalar

Çok yaygın: Lipaz düzeyinde artış.

Yaygın: Trombosit sayısında azalma, kan amilaz düzeyinde artış, alanin aminotransferaz düzeyinde artış, aspartat aminotransferaz düzeyinde artış, kan bilirubin düzeyinde artış, kan alkalin fosfataz düzeyinde artış, gama-glutamiltransferaz düzeyinde artış, kan kreatinin fosfokinaz düzeyinde artış, kan glukoz düzeyinde artış, vücut ağırlığında artış, vücut ağırlığında düşüş.

Yaygın olmayan: Hemoglobinde azalma, nötrofil sayısında azalma, kan laktat dehidrojenaz düzeyinde artış, kan glukoz düzeyinde azalma, kan kreatinin düzeyinde artış, kan üre düzeyinde artış.

Sıklığı bilinmeyen: Troponin düzeyinde artış, kan potasyumu düzeyinde azalma, kanda konjuge olmayan bilirubin düzeyinde artış, kanda insülin artışı, çok düşük yoğunluklu lipoprotein artışı, kanda paratiroit hormon artışı, kanda fosfor azalması, kanda potasyum artışı, kan basıncı artışı, beyaz kan hücre sayısında azalma.

Laboratuar anormallikleri

Rutin hematolojik ya da biyokimyasal laboratuar değerlerindeki klinik olarak anlamlı ya da şiddetli anormallikler Tablo 3’de gösterilmiştir:

Tablo 3: Derece 3/4 Laboratuar Anormallikleri