TARCEVA İstenmeyen etkileri

TARCEVA İstenmeyen etkiler

TARCEVA ROCHE 100 mg 30 film kaplı tablet

ve 5.2. Farmakokinetik özellikler-Hastalardaki karakteristik özellikler).

TARCEVA’nın pazarlama sonrası kullanımı süresince, seyrek olarak karaciğer yetmezliği vakalan (bazıları ölümcül olabilen) bildirilmiştir. Bu nedenle, periyodik olarak karaciğer fonksiyon (transaminazlar, bilirubin ve alkalen fosfataz) testlerinin yapılması tavsiye edilmektedir. Karaciğer fonksiyonlanndaki değişiklikler şiddetli ise, TARCEVA tedavisi kesilmelidir (Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler).

Orta derece karaciğer yetmezliğinde dozun azaltılması, ileri derece karaciğer yetmezliğinde ise tedavinin kesilmesi gerekmektedir. Doz ayarlaması gerektiğinde, dozun 50 mg’lık adımlarla düşürülmesi tavsiye edilmektedir.

Böbrek yetmezliği:

TARCEVA’nın güvenlilik ve etkililiği böbrek bozukluğu bulunan hastalarda (serum kreatinin konsantrasyonu > 1.5 x normal üst sınır) araştırılmamıştır (Bkz. 5.2. Farmakokinetik Özellikler- Hastalardaki karakteristik özellikler).

Hipokalemi ile birlikte veya olmaksızın, akut renal yetmezliği vakaları (bazıları ölümcül olabilen) bildirilmiştir. Bazıları eşzamanlı kemoterapi uygulaması ile iç içe girerken, bazıları da diyare, kusma ve/veya iştahsızlığa bağlı sekonder dehidratasyon sonucu olmuştur.

Dehidratasyon durumunda, özellikle böbrek yetmezliği için eşlik eden risk faktörleri (örneğin; önceden varolan böbrek hastalığı, böbrek hastalığına sebep olan ilaç tedavileri veya medikal koşullar, ilerlemiş yaş dahil diğer tedavi öncesi koşullar) bulunan hastalarda, TARCEVA tedavisi kesilmelidir ve hastayı yoğun bir şekilde rehidrate etmek için gerekli önlemler alınmalıdır. Dehidratasyon riskindeki hastalarda, böbrek fonksiyonlarının ve serum elektrolitlerinin periyodik olarak izlenmesi tavsiye edilmektedir (Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler).

Orta derece böbrek yetmezliğinde dozun azaltılması, ileri derece böbrek yetmezliğinde ise dozun kesilmesi gerekmektedir. Doz ayarlaması gerektiğinde, dozu 50 mg’lık adımlarla düşürmeniz tavsiye edilmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

TARCEVA’nın güvenlilik ve etkililiği 18 yaşın altındaki hastalarda araştırılmamıştır. Pediyatrik popülasyonda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

TARCEVA’nın güvenlilik ve etkililiği yaşlı hastalarda araştırılmamıştır.

Sigara içenler:

Sigara içmenin erlotinib maruziyetini %50-60 azalttığı gösterilmiştir. Halihazırda sigara içen küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (KHOAK) hastalarında tolere edilebilen maksimum TARCEVA dozu 300 mg’dır. Sigara içmeye devam eden hastalarda, tavsiye edilen başlangıç dozlarından daha yüksek bir dozun etkililiği ve uzun dönem güvenliliği belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2). Dolayısıyla, sigara içmeyenlere kıyasla sigara içenlerde erlotinib plazma konsantrasyonlarının düşük olması sebebiyle, halihazırda sigara içenlerin sigarayı bırakması önerilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

TARCEVA, erlotinib veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda kontrendikedir.

4A Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

EGFR mutasyon durumunun saptanması:

Hastanın EGFR mutasyonu durumu değerlendirilirken, yalancı pozitif veya yalancı negatif sonuçların önüne geçilmesi için valide edilmiş ve sağlam bir metodun seçilmesi önemlidir.

Sigara içenler:

Sigara içmeyenlere kıyasla sigara içenlerde erlotinib plazma konsantrasyonlarının düşük olması sebebiyle, halihazırda sigara içenlerin sigarayı bırakması önerilmelidir. Konsantrasyondaki düşüş derecesinin klinik olarak anlamlı olması beklenmektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Pulmoner toksisite:

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (KHOAK) tedavisi için TARCEVA almakta olan hastalarda çok seyrek olarak, bazıları ölümcül olabilen, interstisyel akciğer hastalığı (IAH) benzeri olgular bildirilmiştir. KHOAK’deki BR.21 isimli pivotal randomize plasebo kontrollü faz m çalışmasında ciddi interstisyel akciğer hastalığı benzeri olguların görülme sıklığı plasebo ve TARCEVA gruplarında %0.8 olmuştur. Tüm çalışmalardaki (kontrolsüz çalışmalar ve eş zamanlı kemoterapi ile yapılan çalışmalar da dahil olmak üzere) TARCEVA ile tedavi edilen hastalardaki görülme sıklığı yaklaşık olarak %0.6’dır. İnterstisyel akciğer hastalığı benzeri olgu bulunduğundan şüphe edilen hastalarda bildirilen tanılara bazı örnekler, pnömoni, radyasyon pnömonisi, aşırı duyarlılık pnömonisi, interstisyel pnömoni, interstisyel akciğer hastalığı, obliteratif bronşiyolit, pulmoner fıbrozis, akut solunum sıkıntısı sendromu (acute respiratory distress syndrome), akciğer infıltrasyonu, alveolit’tir. Bu interstisyel akciğer hastalığı benzeri olgular TARCEVA tedavisine başladıktan birkaç gün sonra ile birkaç ay arasında ortaya çıkmıştır. Olguların çoğuna eş zamanlı veya öncesindeki kemoterapi, öncesinde radyoterapi, daha önceden mevcut olan parankimal akciğer hastalığı, metastatik akciğer hastalığı veya pulmoner enfeksiyonlar gibi, tabloyu karıştıran veya katkıda bulunan unsurlar eşlik etmiştir.

Dispne, öksürük ve ateş gibi ani başlangıçtı yeni ve/veya ilerleyici açıklanamayan pulmoner semptomlar gelişen hastalarda, TARCEVA tedavisi tanısal değerlendirmeler tamamlanana dek kesilmelidir. İnterstisyel akciğer hastalığı tanısı konacak olursa, TARCEVA tedavisine devam edilmemeli ve gereken uygun tedaviye başlanmalıdır (Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler).

Diyare, dehidratasyon, elekrolit dengesizliği, böbrek yetmezliği:

TARCEVA kullanmakta olan hastaların yaklaşık %50’sinde diyare gözlenmiş olup, orta ve şiddetli diyarenin loperamid ile tedavi edilmesi gerekir. Bazı olgularda dozun düşürülmesi gerekli olabilir. Şiddetli veya inatçı diyare, bulantı, iştahsızlık ve dehidratasyon ile birlikte kusma görülmesi halinde TARCEVA tedavisi kesilmeli ve dehidratasyonu tedavi etmek için gerekli önlemler alınmalıdır (Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler). Hipokalemi ve akut renal yetmezliği vakaları (bazıları ölümcül olabilen) seyrek olarak bildirilmiştir. Bazı renal yetmezlikler eşzamanlı kemoterapi uygulaması ile iç içe girerken, bazıları da diyareye, kusma ve/veya iştahsızlığa bağlı dehidratasyona sekonder olmuştur. Daha şiddetli veya inatçı diyare vakalarında veya dehidratasyona yol açan vakalarda, özellikle kötüleştiren risk faktörü (beraber kullanılan ilaçlar, semptomlar veya hastalıklar veya ileri yaş dahil diğer yatkınlık durumları) bulunan hasta gruplarında, TARCEVA tedavisi kesilmelidir ve hastayı intravenöz olarak yoğun bir şekilde rehidrate etmek için gerekli önlemler alınmalıdır. Ek olarak, dehidratasyon riskindeki hastalarda, böbrek fonksiyonları ve potasyum dahil serum elektrolitleri periyodik olarak izlenmelidir.

Hepatotoksisite:

TARCEVA ile tedavi edilen hastalarda, karaciğer transaminazlarında asemptomatik artışlar gözlenmiştir.

Aşağıdaki durumlarda TARCEVA tedavisine ara verilmelidir veya kesilmelidir;

Özellikle başlangıç düzeyinde karaciğer bozukluğu olan hastalarda, TARCEVA kullanımı sırasında hepatik yetmezlik ve hepatorenal sendrom (fataliteler dahil) vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle, periyodik olarak karaciğer fonksiyon testlerinin (transaminazlar, bilirubin ve alkalen fosfataz) izlenmesi tavsiye edilmektedir. Karaciğer fonksiyon testlerinde istenmeyen değişimlerin görülmesi durumunda, laboratuvar bulgularının daha ağırlaşması beklenmeden tedaviye ara verilmesi ve/veya sık yapılan karaciğer fonksiyon testleri ile izlemek koşuluyla doz azaltımı düşünülmelidir.

Tedavi öncesi değerlerin normal olması durumunda, eğer total bilirubin normal üst limitin 3 katından ve/veya transaminazlar normal üst limitin 5 katından yüksekse TARCEVA tedavisine ara verilmeli veya kesilmelidir (Bkz. 4.8. İstenmeyen etkiler ve 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

TARCEVA’nın pazarlama sonrası kullanımı süresince, seyrek olarak karaciğer yetmezliği vakaları (bazıları ölümcül olabilen) bildirilmiştir. Ciddi hepatik disfonksiyon ile ilgili faktörler; siroz kaynaklı önceden varolan karaciğer bozukluğu, viral hepatit, hepatosellüler karsinom, hepatik metastazlar veya potansiyel olarak hepatotoksik ilaçlar ile eşzamanlı yapılan tedaviyi içermektedir. Bu nedenle, periyodik olarak karaciğer fonksiyon testleri (transaminazlar, bilirubin ve alkalen fosfataz) ile hastanın izlenmesi tavsiye edilmektedir. Karaciğer fonksiyonlarındaki değişiklikler şiddetli ise, TARCEVA tedavisi kesilmelidir (Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler).

Hepatik bozukluğu olan hastalar:

Belirgin karaciğer tümörü ile ilişkili orta düzeyde hepatik bozukluğu (Child-Pugh B) olan hastalarla yapılan farmakokinetik bir çalışmada, 15 hastadan 10’u tedavi sırasında veya son TARCEVA dozununu takip eden 30 gün içinde ölmüştür. 1 hasta hepatorenal sendromdan, 1 hasta hızlı ilerleyen karaciğer yetmezliğinden ve kalan 8 hasta progresif hastalıktan ölmüştür. Ölen 10 hastadan 6’sında, başlangıç düzeyi total bilirubinin normal üst limitin 3 katından yüksek olması şiddetli karaciğer yetmezliğine işaret etmektedir.

Total bilirubini normal üst limitin 3 katından yüksek olan hastalarda kullanılmamalıdır.

hı vitro ve in vivo bulgular, erlotinibin birincil olarak karaciğer aracılığıyla atıldığını göstermektedir. Bu nedenle, hepatik disfonksiyonu olan hastalarda erlotinib maruziyeti artabilir.

Hepatik bozukluğu olan (total bilirubin normal üst limitten yüksekse ya da Child-Pugh A, B ve C) hastalar TARCEVA tedavisi sırasında yakından izlenmelidir.

Tedavi öncesi değerleri normal limitler dışında ise, total bilirubinin iki katma çıkması ve/veya transaminazların 3 katma çıkması gibi karaciğer fonksiyonlarında şiddetli değişiklikler olduysa, TARCEVA tedavisine ara verilmelidir veya kesilmelidir (Bkz. 5.2. Farmakokinetik özellikler- Hastalardaki karakteristik özellikler ve 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Gastrointestinal perforasyon:

TARCEVA kullanan hastalarda yaygın olmayan (bazı vakalarda ölümle sonuçlanabilen) şekilde görülen gastrointestinal perforasyonun gelişme riski yüksektir. Antianjiyogenik ilaçlar, kortikosteroid, NSAİİ ve/veya taksan bazlı kemoterapi ile eşzamanlı tedavi alan veya daha önceden peptik ülserasyon veya divertiküler hastalık geçmişi olan hastalarda risk yüksektir. Gastrointestinal perforasyon gelişen hastalarda, TARCEVA tedavisi kesilmelidir (Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler).

Büllöz veya eksfoliyatif deri hastalıkları:

Steven Johnson sendromu/toksik epidermal nekrolizi işaret eden çok seyrek vakaları içeren, bazıları ölümcül olabilen büllöz, kabartılı ve eksfolyatif deri rahatsızlıkları bildirilmiştir (Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler). Hastalar büllöz, kabartılı ve eksfoliyatif deri rahatsızlıkları geliştirirse, TARCEVA tedavisine ara verilmelidir veya kesilmelidir.

Oküler hastalıklar:

Pazarlama sonrası nadiren ciddi keratit ve ülseratif keratit vakaları raporlanmıştır. Göz enflamasyonu, lakrimasyon, ışığa hassasiyet, bulanık görme, gözde ağrı ve/veya kızarıklık gibi akut ya da kötüleşen keratit oluşumuna işaret eden semptomların görülmesi halinde derhal göz hekimine başvurulmalıdır.

Eğer ülseratif keratit teşhis edilmişse TARCEVA tedavisine ara verilmelidir veya kesilmelidir. Eğer keratit teşhis edilmişse tedaviye devam edilmesinin risk-yarar değerlendirmesi dikkatlice yapılmalıdır.

TARCEVA keratit, ülseratif keratit ve şiddetli göz kuruluğu öyküsü olanlarda dikkatle kullanılmalıdır. Kontakt lens, keratit ve ülserasyon için risk faktörüdür.

TARCEVA kullanımı sırasında çok seyrek korneal perforasyon veya ülserasyon vakaları bildirilmiştir. Korneal perforasyon ve ülserasyon için risk faktörleri; kirpik değişiklikleri, keratokonkjuntivit siccayı içeren diğer oküler hastalıklar ve kontakt lens kullanımıdır. (Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler).

Etkileşimler:

TARCEVA’nın klinik olarak önemli ilaç-ilaç etkileşimi potansiyeli vardır (Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

pH 5’in üzerinde erlotibin çözünürlüğü düşmektedir. Proton pompası inhibitörleri, H2 antagonistleri ve antasidler gibi üst gastro-intestinal sistemin pH’sını değiştiren tıbbi ürünler, erlotinibin çözünürlüğünü dolayısıyla biyoyararlanımını değiştirebilir. Bu ürünlerle birlikte kullanıldığında TARCEVA dozunun artırılması, maruziyet düşüşünü telafi etmeyecektir. Erlotinibin proton pompası inhibitörleriyle birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Erlotinibin, H2 antagonistleri ve antasidlerle birlikte kullanımındaki etki bilinmemektedir, ancak düşük biyoyararlanım beklenmektedir. Dolayısıyla, bu kombinasyonların birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). TARCEVA tedavisi sırasında antasid kullanımı gerekliyse, günlük TARCEVA dozundan en az 4 saat önce veya 2 saat sonra alınmalıdır.

TARCEVA, laktoz monohidrat içerir. Sonuç olarak, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp-laktaz yetmezliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu sorunları olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Erlotinib CYPlAl’in potent bir inhibitörü, CYP3A4 ve CYP2C8’in orta derecede inhibitörü ve in vitro UGT1 Al ile glukoronidasyonun güçlü bir inhibitörüdür. CYPlAl’in güçlü inhibisyonunun fizyolojik bağlamı CYPlAl’in insan dokularında çok sınırlı ekspresyonu sebebiyle bilinmemektedir.

Erlotinib insanlarda karaciğerde hepatik sitokromlar, birincil olarak CYP3A4 ve daha az ölçüde CYP1A2 ile metabolize edilmektedir. Ekstrahepatik metabolizma barsakta CYP3A4 ile, akciğerde CYP1A1 ile ve tümör dokusunda CYP1B1 tarafından gerçekleştirilir. Bu enzimler tarafından metabolize edilen veya bu enzimlerin inhibitörü veya indükleyicisi olan ilaçlarla potansiyel etkileşimler ortaya çıkabilir.

CYP3A4 aktivitesinin potent inhibitörleri, erlotinib metabolizmasını azaltır ve erlotinib plazma konsantrasyonlarını arttırırlar. CYP3A4 metabolizmasının ketokonazol ile inhibisyonu (5 gün süreyle, ağızdan günde iki kez 200 mg) artmış bir erlotinibe maruz kalma (medyan erlotinib maruziyetinde %86 artış [EAA - eğri altı alan]) ve yalnızca erlotinibe kıyasla Cmaks değerinde %69’luk bir artışa yol açmıştır. TARCEVA, CYP3A4 ve CYPlA2’nin inhibitörü olan siprofloksasin ile birlikte uygulandığında, erlotinibe maruz kalma [EAA] ve maksimum konsantrasyon (Cmaks) sırasıyla %39 ve %17 olarak artmıştır. Bu nedenle TARCEVA potent CYP3A4 veya CYP3A4/CYPlA2’nin kombine inhibitörleri ile beraber kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Bu gibi durumlarda toksisite gözlenecek olursa, TARCEVA dozu düşürülmelidir.

CYP3A4 aktivitesinin potent indükleyicileri, erlotinib metabolizmasını arttırır ve erlotinib plazma konsantrasyonlarını anlamlı şekilde düşürürler. CYP3A4 indükleyicisi rifampisin ile TARCEVA tedavisinden 7 gün önce yapılan ön tedavi, erlotinib klerensini 3 kat arttırmış, EAA’yı da 2/3 oranında azaltmıştır. CYP3A4 metabolizmasının rifampisin ile indüklenmesi (7 gün süreyle, ağızdan her gün günde 1 kez 600 mg), yalnız başına 150 mg TARCEVA’ya kıyasla, birlikte uygulandıklarında, medyan erlotinib EAA’da %69’luk düşüşe neden olmuştur.

Rifampisin ile ön tedavi ve 450 mg tek doz TARCEVA ile birlikte rifampisin uygulanması, ortalama erlotinib maruziyeti, rifampisin tedavisi olmaksızın yapılan tek doz 150 mg TARCEVA dozu ile yapılanın % 57.5’i ile sonuçlanmıştır. Mümkün olduğunca potent CYP3A4 indükleyici aktivitesi bulunmayan alternatif tedavi seçenekleri araştırılmalıdır. Alternatif tedavi mümkün değilse, başlangıç dozunun ayarlanması düşünülmelidir. Eğer TARCEVA dozu artma yönünde ayarlanırsa, rifampisin ve diğer indükleyicilerin kesilmesi durumunda dozun belirtilen başlangıç dozuna azaltılması gerekecektir. Diğer CYP3A4 indükleyicileri, sırf bunlarla sınırlı kalmamak üzere, rifabutin, rifapentin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ve St. John’s Wort’u içermektedir.

Rifampisin gibi potent bir CYP3A4 indükleyicisi ile birlikte TARCEVA tedavisi alması gereken hastalar için, güvenlilikleri yakından takip edilerek dozun 300 mg’a çıkarılması düşünülmelidir ve bu doz 2 haftadan fazla süre iyi tolere edilebilirse, sıkı güvenlilik izlemesi ile 450 mg’a ilave artış düşünülmelidir. Daha yüksek dozların bu kullanımda çalışmaları bulunmamaktadır.

Glukoronidasyonun inhibisyonu, UGT1 A l ’in substratları olan ve yalnızca bu yolla atılan ilaçlarla etkileşime sebep olabilir. Düşük E1GT1A1 ekspresyon seviyelerine sahip olan veya genetik glukoronidasyon bozukluklarına (örn.; Gilbert hastalığı) sahip olan hastalar, artmış bilirubin serum konsantrasyonu ortaya koyabilir ve bu hastalar dikkatle tedavi edilmelidir.

TARCEVA’nın ön tedavisi veya birlikte kullanımı, prototip CYP3A4 substratları midazolam ve eritromisinin klerensini değiştirmemiştir. Bu sebeple diğer CYP3A4 substratlarının klerensi ile güçlü bir etkileşim beklenmemektedir. Midazolamın oral olarak yararlanımı %24’lere kadar azalmıştır, ancak bu CYP3A4 aktivitesi üzerindeki etkilere bağlanmamıştır.

Erlotinibin çözünürlüğü pH’ya bağımlıdır. Erlotinib çözünürlüğü pH arttıkça azalmaktadır. Üst sindirim yolunun pH’sını değiştiren ilaçlar, erlotinib çözünürlüğünü ve buna bağlı olarak biyoyararlammım değiştirebilir. TARCEVA’nın bir proton pompası inhibitörü olan omeprazol ile birlikte uygulanması erlotinib maruziyetini [EAA] ve maksimum konsantrasyonunu [Cmaks] sırasıyla %46 ve %61 azaltmıştır. Tmaks ve yarı ömründe bir değişiklik olmamıştır. TARCEVA ve bir H2-reseptör antagonisti olan ranitidinin 300 mg’ı ile beraber kullanılması, erlotinibe maruz kalmayı [EAA] ve CmaksT sırasıyla %33 ve %54 oranında azaltır. Bu sebeple TARCEVA’nın mide asidi oluşumunu azaltan ilaçlar ile beraber kullanımından mümkün olduğunca kaçınılmalıdır. Bu tip ajanlar ile beraber kullanıldığında, TARCEVA dozunu arttırmak bu maruziyet kaybını tam olarak kompanse etmez. Bununla birlikte TARCEVA 150 mg günde iki kere, raniti dinden 2 saat önce veya 10 saat sonrasında ayrı saatlere bölünerek kullanılırsa, erlotinib maruziyetini [EAA] ve Cmaks’ı sırasıyla sadece %15 ve %17 oranında azaltır. Eğer hastaların böyle ilaçlar ile tedavi edilmesi gerekiyorsa, o zaman ranitidin gibi bir H2-reseptör antagonisti düşünülmelidir ve ayrı saatlere bölünerek kullanılmalıdır. TARCEVA, H2-reseptör antagonisti dozundan en az 2 saat önce veya 10 saat sonra kullanılmalıdır.

Potent CYP3A4 inhibitörü ketokonazol ile birlikte uygulanan tedavi, erlotinib EAA’sim 2/3 oranında arttırır. Bu nedenle TARCEVA sadece atazanavir, klaritromisin, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfınavir, ritonavir, sakuinavir, telitromisin, troleandomisin, vorikonazol ve greyfurt ve greyfurt suyuna sınırlı kalmamak üzere, ketokonazol ve benzeri güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Bu gibi durumlarda toksisite gözlenecek olursa, TARCEVA dozu düşürülmelidir.

TARCEVA kullanan hastalarda, bazı vakalarda ölümcül olabilen, yükselmiş INR (International Normalized Ratio; Uluslararası Normalleştirilmiş Oran) ve kanama olgularına sebep olan varfarin dahil, kumarin türevi antikoagülanlar ile etkileşim bildirilmiştir. Varfarin veya diğer kumarin türevi antikoagülan ilaçları kullanmakta olan hastalar protrombin zamanı veya INR değişiklikleri açısından düzenli olarak izlenmelidir.

TARCEVA ile bir statin kombinasyonu, seyrek görülen rabdomiyoliz dahil statin kaynaklı miyopati potansiyelini artırabilir.

TARCEVA’nın plazma konsantrasyonlarını %50-60 oranında düşürebileceği için, sigara kullanan hastalar, sigarayı bırakmaları konusunda uyarılmalıdırlar (Bkz. Hastalardaki karakteristik özellikler). Yapılan bir Faz IH KHOAK çalışmasında, sigara kullananlarda önceden sigara kullanmış veya hiç kullanmamışlara göre erlotinib plazma konsantrasyonları yaklaşık 2 kat daha az olmuştur. Bu etkiye, sanal erlotinib plazma klerensinde %24’lük artış eşlik etmiştir. Sağlıklı gönüllülerde erlotinibin tek doz farmakokinetikleri değerlendirildiğinde sigara kullananlarda, önceden sigara kullanmış veya hiç kullanmamış gönüllülere göre, ilaç anlamlı şekilde daha hızlı temizlenmiştir. Sigara kullananlarda EAAo.SOnsuz, önceden kullanmış veya hiç kullanmamışların yaklaşık 1/3 ’ü olmuştur. Sigara kullananlardaki bu azalmış maruziyet, muhtemelen CYPlAl’in akciğerdeki ve CYPlA2’nin karaciğerdeki indüksiyonuna bağlı olmuştur.

Karboplatin/Paklitaksel ile etkileşim

Erlotinib, platin konsantrasyonlarını artırır. Bir klinik çalışmada karboplatin ve paklitaksel ile birlikte erlotinib kullanımı, toplam platin EAA0_48 değerinde %10.6’hk bir artışa yol açmıştır. İstatistiksel olarak anlamlı olmasına rağmen, bu farkın klinik açıdan önemli olduğu düşünülmemektedir. Klinik uygulamada karboplatin maruziyetini artıran, böbrek yetmezliği gibi diğer kofaktörler olabilir. Erlotinib farmakokinetiği üzerine karboplatin veya paklitakselin anlamlı etkisi bulunmamaktadır.

Erlotinib ve Kapesitabin

Kapesitabin, erlotinib konsantrasyonlarını artırabilir. Tek ajan olarak erlotinib uygulanan çalışmadan elde edilen değerlerle karşılaştırıldığında, kapesitabin ile birlikte uygulanan erlotinib çalışmasında, erlotinib EAA’sı istatistiksel olarak anlamlı derecede artmaktadır ve Cmaks düzeyi sınırda bir artış göstermektedir. Kapesitabin farmakokinetiği üzerinde erlotinibin anlamlı etkisi bulunmamaktadır.

Erlotinib ve p-glikoprotein inhibitörleri

Erlotinib, P-glikoprotein etkin maddesi taşıyıcısı için bir substrattır. Pgp inhibitörleri (mesela siklosporin ve verapamil) ile eşzamanlı uygulama erlotinib dağılımını ve /veya eliminasyonunu değiştirebilir. Bu etkileşimin sonucunda, mesela MSS toksisitesi açısından neler olduğu saptanmamıştır. Bu tür durumlarda dikkatli olunmalıdır.

Erlotinib ve proteazom inhibitörleri

Çalışma mekanizmasına bağlı olarak, bortezomib dahil proteazom inhibitörlerinin erlotinib gibi EGFR inhibitörlerinin etkisini değiştirmesi beklenebilir. Bu değişim, proteazomdan EGFR degradasyonunu gösteren sınırlı klinik veriler ve preklinik çalışmalarla desteklenmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

TARCEVA’nın 18 yaşın altındaki hastalarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon)

Doğurganlık potansiyeline sahip kadınların TARCEVA kullanırken gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmaları gereklidir. Tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasından sonra iki hafta süreyle daha, yeterli doğum kontrol yöntemleri kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

TARCEVA’nın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. TARCEVA kullanan hamile kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışma yapılmamıştır. Hayvanlardaki çalışmalar, embriyo/fetüs ölümleri gibi bazı reprodüktif toksisiteler göstermiştir (Bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir. TARCEVA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gebe kadınlarda tedavi, ancak anne için beklenen faydaların, fetüs için doğabilecek risklerden açıkça daha üstün olması halinde sürdürülmelidir.

Laktasyon dönemi

Erlotinibin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bebek için potansiyel zarar göz önüne alınarak, anneler TARCEVA kullanırken emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Dişi ve erkek sıçanlarda yapılan çalışmalarda maksimum tolere edilebilen doz (MTD) seviyesinde fertilite bozukluğu görülmemiştir. Ancak, hayvanlardaki çalışmalar, üreme parametreleri üzerinde etkileri olduğu gösterildiğinden fertilite üzerine advers etkiler göz ardı edilemez.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine etkileri ile ilgili bir çalışma yapılmamıştır; bununla beraber erlotinib mental yeteneklerde zayıflama ile ilişkili değildir.

4.8 İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkileri sıklıklarına göre sıralamak için şu terimler kullanılmıştır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000, <1/100); seyrek (>1/10,000, <1/1000); çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Klinik çalışmalar:

TARCEVA’nın güvenlilik değerlendirmesi, en az bir doz 150 mg’lik TARCEVA monoterapisi almış 1200’den fazla hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır.

Klinik çalışmalardan elde edilen verilere dayanılarak tek başına TARCEVA ile rapor edilen advers ilaç reaksiyonlarının (AİR) sıklığı aşağıdaki tablolarda özetlenmiştir. Listelenenler, çok yaygın görülen (hastaların en az %10’unda) (TARCEVA grubunda) ve karşılaştırma koluna göre TARCEVA ile tedavi edilen hastalarda daha yaygın (>%3) görülen advers olaylardır.

TARCEVA monoterapisi:

KHOAK’nin tedavisi için TARCEVA alan hastalarda, bazıları ölümcül olabilen, ciddi advers olaylar bildirilmiştir.

Tablo l’de bulunan AİRTeri bir randomize çift-kör çalışmada (BR.21), daha önce en az bir kemoterapi rejiminden fayda görmemiş, 731 lokal ileri veya metastatik KHOAK hastasından elde edilen verilere dayanmaktadır. Hastalar, TARCEVA 150 mg veya plasebo verilmek üzere 2:1 oranında randomize edilmiştir. Çalışma ilacı, hastalık ilerlemesi veya tolere edilemeyen toksisite görülene dek, günde bir kez ağızdan alınmıştır.

Döküntü:

Nedenden bağımsız olarak çok yaygın (%75) bildirilen advers etki olmuştur. Çoğu şiddet açısından evre 1/2 düzeyinde olmuş ve müdahaleye gerek kalmaksızın düzelmişlerdir. Evre 3/4 döküntü (%9) ise hastaların %1’inin çalışma dışı kalması ile sonlanmıştır. Döküntü nedeni ile hastaların %6’sında doz azaltımı gerekli olmuştur.

BR.21 çalışmasında döküntünün ortaya çıkmasına dek geçen medyan süre 8 gün olmuştur.

Diyare:

Nedenden bağımsız olarak ikinci çok yaygın (%54) bildirilen advers etki olmuştur. Çoğu şiddet açısından evre 1 veya evre 2 düzeyinde olmuş ve müdahaleye gerek kalmaksızın düzelmişlerdir. Evre 3/4 diyare (%6) ise hastaların %rinin çalışma dışı kalması ile sonlanmıştır. Diyare nedeni ile hastaların %1’inde doz azaltımı gerekli olmuştur. BR.21 çalışmasında diyarenin ortaya çıkmasına dek geçen medyan süre 12 gün olmuştur.

Tablo 1: BR.21 temel çalışmasında, TARCEVA kullanan hastalarda plasebo koluna göre daha yaygın (%>3) ve TARCEVA kolunda çok yaygın (en _az hastaların %10’unda) gözlenen AİR’leri_

Nötropeni ile birlikte olan veya olmayan ciddi enfeksiyonlar pnömoni, sepsis ve deri alü dokusu

iltihabım içermektedir.

** Dehidrasyon, hipokalemi ve renal yetmezliğe yol açabilir. * * * Dermatit akneiform dahil döküntü

154 hastada yapılan açık etiketli, randomize, faz m ML 20650 çalışmasında, EGFR aktive edici mutasyonu olan KHOAK hastalannın birinci basamak tedavisinde TARCEVA’nın güvenliliği 75 hastada değerlendirilmiştir; bu hastalarda yeni güvenlilik sinyali tespit edilmemiştir.

ML 20650 çalışmasında TARCEVA ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen yan etkiler döküntü ve diyaredir (herhangi bir evre, sırasıyla; %80 ve %57), çoğu şiddet açısından evre 1/2 düzeyinde olmuş ve müdahaleye gerek kalmaksızın düzelmişlerdir. Evre 3 döküntü ve diyare hastaların sırasıyla %9 ve %4’ünde meydana gelmiştir. Hiç evre 4 döküntü veya diyare meydana gelmemiştir. Döküntü ve diyare hastaların %1’inde TARCEVA’nın kesilmesi ile sonuçlanmıştır. Döküntü ve diyare için sırasıyla hastaların %11 ve %7’sinde doz ayarlaması (ara verme veya azaltma) gerekmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgileri:

Aşağıdaki AİR’ler TARCEYA’yı monoterapi olarak 150 mg dozunda alan hastalarda gözlenmiştir.

Çok yaygın görülen advers etkiler Tablo l’de listelenmiştir; diğer sıklıklarda kategorize edilen advers etkiler Tablo 2’de listelenmiştir.

Tablo 2: Sıklığa Göre Advers Etkilerin Özeti

1 PA.3 klinik çalışmasında.

2 Kirpiklerin uzaması, anormal uzaması ve kalınlaşmasını içerir.

3 KHOAK veya diğer gelişmiş solid tümörlerin tedavisinde TARCEVA kullanan hastaların fatalitesini içerir. Japon kökenli hastalarda daha yüksek insidans görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

4 Klinik çalışmalarda, bazı olaylar aym zamanda varfarin kullanımıyla, bazılarıysa aym zamanda NSAİİ kullanımıyla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.5).

5 Alanin aminotransferaz [ALT], aspartat aminotransferaz [AST] ve bilirubin yükselmesi dahildir. Bu olaylar, PA.3 klinik çalışmasında çok yaygındır ve BR.21 klinik çalışmasında yaygındır. Görülen olaylar genellikle hafif ila orta ciddiliktedir, geçicidir veya karaciğer metastazıyla ilişkilidir.

6 Fataliteler dahildir. Altta yatan faktörler, önceden var olan karaciğer hastalığı veya aym zamanda hepatotoksik ilaç kullanımını içermektedir, (bkz. Bölüm 4.4).

7 Fataliteler dahildir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (’www.titck.gov.tr: e-posta: tufam@titck,gov.tr, tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

TARCEVA doz aşımı

fazla dozda TARCEVA kullandıysanız doz aşımı bölümünü okuyun ve doktorunuza başvurun.