RAPAMUNE İstenmeyen etkileri

RAPAMUNE İstenmeyen etkiler

RAPAMUNE 1 mg/ml 60 ml oral solüsyon

Karaciğer transplantasyonu:

Yüksek mortalite, graft kaybı ve hepatik arter trombozu (HAT): ‘‘de novo” karaciğer transplantasyonu yapılan hastalann dahil edildiği bir klinik çalışmada sirolimus ve takrolimusun kombine kullanımı ile yüksek mortalite ve graft kaybı görülmüştür. Bu hastalann çoğunda ölmeden önce enfeksiyon mevcuttu.

Bu çalışma ve ‘’de novo” karaciğer transplant alıcıları ile yapılan başka bir çalışmada sirolimusun siklosporin ve takrolimus ile kombine kullanımı ile HAT’da artış gözlenmiştir: HAT vakalannın çoğu transplantasyonu takibeden 30 gün içinde görülmüş ve graft kaybı veya ölümle sonuçlanmıştır.

Karaciğer transplantasyon hastaları üzerinde yapılan bir klinik çalışma, karaciğer transplantasyonu sonrası 6-144 aylık bir kalsinörin inhibitörleri (KNİ) temelli tedavi rejimine devam edilmesine karşı sirolimus temelli bir tedavi rejimine geçişi randomize etmiş ve sirolimusa geçiş grubundaki ölüm sayısının, KNİ tedavisine devam edilen gruba göre, anlamlı olmayan derecede arttığını göstermiştir.

Akciğer transplantasyonu:

Bronşiyal Anastomozlarda Açıklık: “De novo” akciğer transplantasyonu hastalarında immunosupressif tedavinin bir parçası olarak sirolimus kullanıldığında, çoğu fatal olan bronşiyal anastomozlarda açıklık vakaları bildirilmiştir.

Sirolimusun güçlü CYP3A4 inhibitörleri (ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromisin ve klaritromisin gibi) ve/veya P-gp güçlü uyarıcıları (rifampin veya rifabutin gibi) ile birlikte uygulanması önerilmemektedir. Sirolimus barsak duvarı ve karaciğerdeki CYP3A4 tarafından önemli derecede metabolize edilir. CYP3A4 inhibitörleri sirolimus metabolizmasını azaltarak sirolimus seviyesini artırır. CYP3A4 uyarıcıları sirolimus metabolizmasını artırarak sirolimus seviyesini düşürür (bkz., Bölüm 4.5).

Yara iyileşmesi ve sıvı birikimi:

Sirolimus gibi mTOR inhibitörlerinin anjiyogenez, fibroblast proliferasyonu ve vasküler geçirgenliği etkileyebilecek belirli büyüme faktörlerinin üretimini in vitroolarak inhibe ettikleri gösterilmiştir.

RAPAMUNE kullanımı ile lenfosel ve yara açılmasının da dahil olduğu yara iyileşmesi derecesinde azalma ve gecikmelerin meydana geldiği rapor edilmiştir. Renal transplantasyonun bilinen cerrahi bir komplikasyonu olan lenfosel, RAPAMUNE ile tedavi edilen hastalarda doza bağlı olarak anlamlı düzeyde daha sık görülmüştür. Medikal literatürden elde edilen verilere göre vücut kütle değeri (BMI) değeri 30 kg/m2 üzerinde olan hastalar anormal yara iyileşmesi açısından yüksek risk altındadırlar (bkz., Bölüm 4.8).

RAPAMUNE kullanan hastalarda, periferal ödem, lenfödem, plevral efuzyon ve perikardiyal efuzyonlann da (çocuklarda ve yetişkinlerde hemodinamik açıdan önemli efüzyonlar) dahil olduğu sıvı birikimleri rapor edilmiştir.

Deri maligniteleri:

İmmunosupresyon, lenfoma ve özellikle ciltte diğer habis oluşumların gelişim riskini artırabilir. Bu nedenle RAPAMUNE kullanan hastalar güneş ışığı ve UV ışığına karşı korunmak için koruyucu kıyafetler giymeli ve yüksek koruma faktörlü güneş kremleri kullanmalıdırlar

(bkz., Bölüm 4.8).

Hiperlipidemi:

Böbrek transplantasyonu uygulanmış hastalarda RAPAMUNE kullanılması ile, serum kolesterol ve trigliseridlerde tedavi gerektiren bir artma meydana gelebilir.Hastalar hiperlipidemi için izlenmelidir.

Rabdomiyoliz:

Klinik çalışmalarda RAPAMUNE® ile birlikte verilen HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ve/veya fibratlar iyi tolere edilmiştir. CsA ile birlikte ya da CsA olmaksızın Rapamune tedavisi sırasında hastalar lipid düzeylerindeki yükselme açısından ve HMG-CoA redüktaz inhibitörü ve/veya fıbrat uygulanan hastalar, olası rabdomiyoliz gelişimi ve bu ajanlara ilişkin ürün bilgilerinde açıklanan diğer advers etkiler açısından izlenmelidir.

Renal fonksiyon:

RAPAMUNE® ve siklosporin birlikte kullanıldığında böbrek fonksiyonları izlenmelidir. Serum kreatinin düzeylerinin yükseldiği hastalarda immunosupresif tedavide uygun ayarlama yapılması düşünülmelidir. Böbrek fonksiyonları üzerine zararlı etkileri olduğu bilinen diğer ilaçlarla birlikte kullanılırken dikkat edilmelidir.

RAPAMUNE ve siklosporin ile tedavi edilen hastalarda, siklosporin ile plasebo veya azatioprin kullanan kontrollere kıyasla daha yüksek serum kreatinin düzeyleri ve daha düşük glomerüler filtrasyon hızı saptanmıştır.Böbrek fonksiyonunda azalma hızı RAPAMUNE ve siklosporin alan hastalarda kontrollere kıyasla daha fazladır. Bu nedenle, böbrek fonksiyonları izlenmeli ve serum kreatinin düzeyleri yüksek olan hastalarda, immünosupresif rejiminde gerekli ayarlamalar yapılmalıdır.

CsA ve RAPAMUNE ile tedavi gören hastalar, CsA ve plasebo ya da azatioprin kontrolleri ile tedavi gören hastalarla karşılaştırıldığında yüksek serum kreatinin seviyelerine ve düşük glomerüler filtrasyon oranlarına sahipti. Renal fonksiyondaki azalma oranı, RAPAMUNE ve CsA alan hastalarda kontrol terapilerine kıyasla büyüktü (bkz. Bölüm 5)Bu yüzden, siklosporinle RAPAMUNE’ün birlikte uygulanması süresince renal fonksiyon takip edilmelidir. Renal fonksiyon aynı zamanda takrolimusla RAPAMUNE’ün birlikte uygulanması süresince de yakından takip edilmelidir. Serum kreatinin seviyeleri yüksek olan hastalarda, RAPAMUNE ve/veya siklosporin ve/veya takrolimusun kesilmesini içeren immunosupressif rejimin uygun ayarlamaları dikkate alınmalıdır.

RAPAMUNE ve siklosporin rejiminin, siklosporinin transplantasyonu takiben 2-4 ay sonra kesildiği bir tedavi rejimi ile karşılaştırıldığı bir çalışmada, siklosporini kesilmeyen hastalarda anlamlı olarak yüksek serum kreatinin düzeyleri ve 12 ay ile 60 ay boyunca anlamlı olarak düşük glomerüler filtrasyon hızı ve 48 ay sonunda (ki bu noktada destekleyici RAPAMUNE ve siklosporin koluna ayrılan hastaların tedavisine devam etmeme kararı almıştır) anlamlı olarak daha düşük graft yaşam süresi gözlenmiştir. Protokol değiştirildiğinde hastalann hepsi 48 aya ulaşmış ve bazıları 60 ayı tamamlamıştı.

Düşük ve orta immünolojik risk altında olan hastalarda, transplantasyonu takiben 4 ay boyunca siklosporin ile kombinasyon tedavisi, her bir hasta için bu kombinasyonun yararlan, riskine kıyasla üstünse düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Gecikmiş graft fonksiyonlu hastalarda, RAPAMUNE böbrek fonksiyonlannın iyileşmesini geciktirebilir.

Proteinüri: Üriner protein atılımının periyodik kantitatif kontrolü önerilmektedir. Renal transplant hastalarının idame tedavisinde kalsinörin inhibitörlerinden (KNİ) RAPAMUNE®’e geçişin araştınldığı bir çalışmada; 6-120 ay post-transplant dönemde kalsinörin inhibitörü ile devam edilen gruba kıyasla RAPAMUNE ’e geçişten sonra 6-24 aylık dönemde yaygm olarak üriner protein atılımı gözlenmiştir. (23.6%’ya karşı 12.8%, sırasıyla) (bkz., Bölüm 4.8). RAPAMUNE® e değişimden önce üriner protein atılımı en yüksek olan hastalar (üriner protein ve kreatin oranı >0.27) değişimden hemen sonra protein atılımı en fazla artan hastalardır. Çalışmada yeni başlayan nefroz (nefrotik sendrom) hastalann 2%’sinde rapor edilmiştir. RAPAMUNE®’ün tedavisinin kesilmesiyle üriner protein atılım seviyesinde azalma gözlenmiştir. Renal transplant hastalarının idame tedavisinde kalsinörin inhibitörlerinden sirolimusa geçişin emniyet ve etkinliği kanıtlanmamıştır.

Glomerüler filtrasyon hızı 40 ml/dak’dan düşük olan hastalarda RAPAMUNE®’e geçiş:

6-120 aylık post-transplant hastaların idame tedavisinde kalsinörün inhibitörlerinden (KNİ) RAPAMUNE®’e geçişin araştırıldığı bir çalışmada glomerüler filtrasyon hızı 40 ml/dak’mn altında olan RAPAMUNE® tedavi grubunda pnömoni, akut rejeksiyon, graft kaybı ve ölüm dahil olmak üzere ciddi yan etkilerin sıklığı daha yüksek bulunmuştur. Renal transplant hastalarının idame tedavisinde kalsinörin inhibitörlerinden RAPAMUNE®’e geçişin emniyet ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Kalsinörin inhibitörü (KNİ) olmadan de novo kullanım:

Renal transplant hastalannda, kalsinörin inhibitörü (KNİ) olmadan de novo RAPAMUNE kullanımının güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. İki çok-merkezli klinik çalışmada, RAPAMUNE, mikofenolat mofetil (MMF), steroidler ve bir IL-2 reseptör antagonistiyle tedavi edilen de novo renal transplant hastalannda, bir kalsinörin inhibitörü, MMF, steroidler ve bir IL-2 reseptör antagonistiyle tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı biçimde daha yüksek akut rejeksiyon oranları ve sayısal olarak daha fazla ölüm saptanmıştır. KNİ olmadan de novo RAPAMUNE kullanılan tedavi kollarında daha iyi böbrek fonksiyonu açısından bir yarar ortaya çıkmamıştır. Bu çalışmalardan birinde kısaltılmış bir daklizumab uygulama programının kullanıldığı dikkate alınmalıdır.

Kalsinörin inhibitörü ile indüklenmiş hemolitik üremik sendrom/trombotik trombositopenik purpura/trombotik mikroanjiyopati (HUS/TTP/TMA):

Sirolimus’un bir kalsinörin inhibitörü ile birlikte kullanımı kalsinörin inhibitörü ile indüklenmiş HUS/TTP/TMA riskini artırabilir.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı:

Sirolimus ve ACE inhibitörlerinin eşzamanlı olarak uygulanması anjiyonörotik ödem tipinde reaksiyonlarla sonuçlanmıştır.

interstisyel Akciğer Hastalığı:

RAPAMUNE dahil, immunosupresif tedavi rejimlerini alan hastalarda, bazıları ölümcül olan ve herhangi bir enfeksiyöz etiyoloji saptanmayan interstisyel akciğer hastalığı vakaları (pnömoni ve sık olmayan tıkayıcı bronşiolite yol açan pnömoni [BOOP: bronchiolitis obliterans organizing pnemonia] ve pulmoner fıbrozis dahil) görülmüştür. Bazı vakalarda interstisyel akciğer hastalığı RAPAMUNE tedavisinin kesilmesi veya dozunun azaltılmasıyla ortadan kaldırılmıştır. Sirolimus eşik serum düzeylerinin artışı riski artırıyor olabilir (bkz., Bölüm 4.8-Interstisyel Akciğer Hastalığı).

Antimikrobiyal profilaksi:

Transplantasyonu takip eden ilk 12 ay Pneumocystis cariniipnömonisine karşı profilaktik antimikrobiyal tedavi uygulanmalıdır.

Özellikle artmış cytomegalovirus (CMV) riski olan hastalarda, transplantasyondan sonra 3 ay CMV-profilaktik tedavisi önerilmektedir.

Yüksek riskli hastalarda kullanım:

Yüksek renal transplantasyon riski olan hastalarda CsA tedavisinin kesilmesinin güvenliliği ve etkililiği yeterli düzeyde araştırılmamıştır ve bu yüzden bu şekildeki kullanım tavsiye edilmemektedir. Bu Banff 93 I İT üncü derece akut rejeksiyon veya CsA kesilmesinden önce vasküler rejeksiyon olmuş hastaları, diyalize bağımlı olan hastaları veya serum kreatinini >4.5 mg/dL olan hastalan, siyah hastalan, renal re-transplantasyon hastalarını, çoklu-organ transplant hastalannı ve yüksek reaktif antikor paneli (PRA) olan hastalan kapsamaktadır (bkz.Bölüm 4.1 ve 5).

HMG-CoA Redüktaz inhibitörleri, Fibratlar

RAPAMUNE®’ün HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ve/veya fibratlar ile birlikte uygulandığı hastalar rabdomiyoliz gelişimi için takip edilmelidir.

Aşılar

İmmunosupressanlar aşılara karşı oluşan cevabı etkileyebilir. RAPAMUNE® dahil immunosupressanlar ile tedavi sırasında aşının etkililiği azalabilir. RAPAMUNE® ile tedavi sırasında canlı aşıların yapılmasından kaçınılmalıdır.

Etanol

RAPAMUNE oral solüsyonda hacmin %2.5’i kadar etanol (alkol) vardır, 6 mg yükleme dozuna 150 mg’a kadar, 3 mİ biraya veya 1.25 mİ şaraba eşdeğer alkol bulunmaktadır. Bu doz alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir. Çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) ve P-glikoprotein( P-gp) inhibitörleri ve uyarıcıları

RAPAMUNE’ün güçlü CYP3A4 inhibitörleri (ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromisin veya klaritromisin gibi) veya uyarıcıları (rifampin veya rifabutin gibi) ile birlikte uygulanması önerilmemektedir.

Sirolimus bağırsak duvarında ve karaciğerde CYP3A4 izozimi tarafından önemli derecede metabolize edilir ve ince barsaktaki enterositlerden P-glikoprotein (P-gp) ilaç pompası aracılığı ile aktif transport yolu ile atılır. Bu nedenle sistemik olarak absorbe edilen sirolimusun absorpsiyon ve takibeden eliminasyonu, bu proteinlere etkili ilaçların mevcudiyetinde etkilenebilir. CYP3A4 ve P-gp inhibitörleri sirolimus seviyelerini artırabilir. CYP3A4 ve P-gp uyarıcıları sirolimus seviyelerini düşürebilir. Güçlü CYP3A4 ve P-gp inhibitörleri veya uyarıcıları verilen hastalarda, daha zayıf CYP3A4 ve P-gp inhibe edici veya uyarıcı alternatif ajanların verilmesi düşünülmelidir,

CYP3A4’ü inhibe ederek sirolimus kan seviyelerini artıran ilaçlar;

- Kalsiyum kanal blokörleri: diltiazem, nikardipin, verapamil

- Antifungal ajanlar: klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol.

- Antibiyotikler: klaritromisin, eritromisin, telitromisin, treoleandomisin

- Gastrointestinal prokinetik ajanlar: sisaprid, metoklopramid

- Diğer ilaçlar: bromokriptin, simetidin, CsA, siklosporin, danazol, proteaz inhibitörleri (öm. ritonavir, indinavir, boseprevir ve telaprevir gibi HIV ve Hepatit C tedavisinde kullanılan ilaçlar)

- Greyfurt suyu

CYP3A4’ü indükleyerek sirolimus kan seviyelerini düşüren ilaçlar;

- Antikonvülsanlar: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin

- Antibiyotikler: rifabutin, rifampisin, rifapentin

- Bitkisel preparatlar: St. John’s Wort (Hypericum perforatum, hiperisin)

Sirolimus ve beraber verilen ilaçların farmakokinetik etkileşimleri aşağıda tartışılmıştır. İlaç etkileşim çalışmaları aşağıdaki ilaçlar için yapılmıştır:

Diltiazem

Diltiazem bir CYP3A4 ve P-gp substratı ve inhibitörüdür. Beraber uygulandığında sirolimus seviyeleri takip edilmelidir, doz azaltılması gerekebilir.

Verapamil

Verapamil bir CYP3A4 inhibitörüdür. Sirolimus seviyeleri takip edilerek her iki ilaçda da uygun doz azaltmalarının yapılması düşünülmelidir.

Eritromisin

Eritromisin bir CYP3A4 inhibitörüdür. Sirolimus seviyeleri takip edilerek her iki ilaçda da uygun doz azaltmalarının yapılması düşünülmelidir.

Ketokonazol

Ketakonazol kuvvetli bir CYP3A4 ve P-gp inhibitörüdür. Sirolimus ve ketokonazolün birlikte uygulanması önerilmemektedir.

Rifampisin

Rifampisin kuvvetli bir CYP3A4 ve P-gp inhibitörüdür. Sirolimus ve rifampisinin birlikte uygulanması önerilmemektedir.

İlaç etkileşimi görülmeyenler

Aşağıdaki ilaçlar ile yapılan çalışmalarda farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimi görülmemiştir: asiklovir, atorvastatin, digoksin, glibenklamid (gliburid), nifedipin, norgestrel 0.3mg / etinil estradiol 0.03mg, metilprednizolon, sulfametoksazol/trimetoprim ve takrolimus.

Siklosporin

Siklosporin kuvvetli bir CYP3A4 ve P-gp inhibitörüdür.

Sirolimus’un siklosporin ile beraber uygulandığı hastalar rabdomiyoliz gelişimi için takip edilmelidir.

Siklosporin A (CsA), sirolimus emiliminin hızını ve derecesini belirgin derecede artırmıştır. Sirolimus’un (5 mg), CsA (300 mg) ile eş zamanlı, 2 saat sonrasında (5 mg) ve 4 saat sonrasında (10 mg) verilmesi, sirolimus EAA sonuçlarında sırasıyla yaklaşık olarak %183, %141 ve %80 artışa sebep olmuştur. CsA’nın etkisi ayrıca sirolimusun Cmaks ve tmaks’larmdaki artışa da yansımıştır. CsA uygulamasından 2 saat önce verildiğinde sirolimusun Cmaks ve EAA’sı etkilenmemiştir. Sağlıklı gönüllülere siklosporin ile 4 saat arayla ya da eş zamanlı tek doz sirolimus verildiğinde siklosporinin (mikroemülsiyon) farmakokinetiğini etkilememiştir.

Siklosporin mikroemülsiyon

RAPAMUNE’ün siklosporin mikroemülsiyon uygulamasından 4 saat sonra alınması önerilir.

Kalsinörin inhibitörleri

Sirolimus ve kalsinörin inhibitörü alan hastalarda kalsinörin ile indüklenmiş hemolitik üremik sendrom/trombotik trombositopenik purpura/trombotik mikroanjiyopati (HUST/TTP/TMA) rapor edilmiştir.

Oral kontraseptifler

Sirolimus ile 0.3 mg norgestrel/0.03 mg etinil estradiol kullanımı arasında klinik açıdan önemli bir farmakokinetik etkileşim görülmemiştir. Oral kontraseptiflerle yapılan tek doz ilaç etkileşim çalışmalarının sonuçlan herhangi bir farmakokinetik etkileşim göstermemiş olmasına rağmen, bulgular uzun süreli RAPAMUNE tedavisi ile oral kontraseptiflerin etkinliğini değiştirebilecek olası farmakokinetik farklılıkları tamamen dışlayamaz.

Yiyecekler

Oral solüsyon veya tablet uygulamasını takiben sirolimusun biyoyararlanımı birlikte alınan yiyeceklerden etkilenmektedir. RAPAMUNE kan seviyelerindeki farklılığı minimize etmek için muntazam olarak ya gıdalar ile birlikte ya da tek başına alınmalıdır. Greyfurt suyu CYP3A4 aracılı ilaç metabolizmasını azaltır ve ince barsaktaki enterositlerden P-gp aracılı ilaç aktif transportu önemli derecede artırır. Greyfurt suyu RAPAMUNE ile beraber alınmamalı veya seyreltme için kullanılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Sağlıklı kadınlarda norgestrel 0,3 mg/etinil estradiol 0.03 mg ve Rapamune ile yapılan çalışmalarda klinik olarak anlamlı farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimi görülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi C ’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

RAPAMUNE® tedavisi öncesi, RAPAMUNE® ile tedavi süresince ve RAPAMUNE® tedavisini bıraktıktan sonra 12 hafta süre ile etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır (bkz., Bölüm 4.5).

Gebelik dönemi

RAPAMUNE®’ün gebelerde kullanımı ile ilgili yeterli ve kontrollü çalışma yoktur. Hayvan çalışmalarında mortalite ve fetus ağırlığında azalma (iskelet kemik oluşumunda gecikme) ile embriyo/fetal toksisite saptanmıştır. Sirolimus ancak muhtemel yaran, embriyo/fetus’a karşı riskinden fazla ise kullanılmalıdır. RAPAMUNE® tedavisi öncesi, RAPAMUNE® ile tedavi süresince ve RAPAMUNE® tedavisini bıraktıktan sonra 12 hafta süre ile etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Sirolimus, emziren sıçanlarda eser miktarda süte geçmiştir. İnsanlarda sirolimusun süte geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirme veya RAPAMUNE® tedavisinin kesilmesi kararı verilmelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite:

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

RAPAMUNE’ün siklosporin ve kortikosteroidlerle tedavi edildiği hastalarda raporlanan reaksiyonları içeren istenmeyen etkilerin sıklığı aşağıda listelenmiştir.

Sirolimus ile gözlemlenen etkiler genellikle doz veya konsantrasyona bağlıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın: > 1/10

Yaygın: >1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan: > 1/1000 ila < 1/100

Seyrek: > 1/10000 ila < 1/1000

Çok Seyrek: < 1/10000

Bilinmiyor: Eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: İdrar yolu enfeksiyonları

Yaygın: Sepsis, pnömoni, piyelonefrit, Herpes simplex, fungal, viral ve bakteriyal enfeksiyonlar (öm; tüberküloz dahil mikobakteriyal enfeksiyonlar, Epstein-Barr virüsü, CMV ve Herpes zoster)

Bilinmiyor: Clostridium difficile’çbağlı enterokolit

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Yaygm: Cilt kanseri

Yaygm olmayan: Lenfoma/transplantasyon sonrası lenfoproliferatif bozukluklar

Kan ve lenf sisteni hastalıkları

Çok yaygın: Trombositopeni, anemi

Yaygm: Trombotik, trombositopenik purpura/hemolitik üremi sendromu, lökopeni, nötropeni Yaygm olmayan: Pansitopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafılaktik/anafilaktoİd reaksiyonların anjiyoödem, eksfoliatif dermatit ve hipersensitivite vaskülitin dahil olduğu hipersensitivite reaksiyonları

Endokrin hastalıkları

Yaygm: Yumurtalık kistleri, menstrual bozukluklar (amenore ve menoraji dahil)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygm: Hipokalemi, hipofosfatemi, hiperkolestrolemi, hiperglisemi, hipertrigliseridemi Yaygm: Diyabet

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Kardiyak hastalıkları

Yaygın: Taşikardi

Yaygın olmayan: Perikardiyal e füzyon (çocuklarda ve yetişkinlerde hemodinamik açıdan önemli efıizyonlar dahil)

Vasküler hastalıkları

Çok yaygın: Lenfosel, hipertansiyon Yaygın: Derin ven trombozu Yaygm olmayan: Pulmoner embolizm Seyrek: Lenfödem

Solunum, göğüs bozukları ve mediastinal

Yaygın: Pnömonit, plevral efıizyon, burun kanaması Yaygın olmayan: Akciğerde kanama Seyrek: Alveolar proteinozis

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Abdominal ağrı, diyare, kabızlık, bulantı Yaygın: Stomatit, karında sıvı birikmesi Yaygın olmayan: Pankreatit

Hepato-bilier hastalıkları:

Yaygın: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Akne Yaygm: Döküntü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Artralji Yaygm: Kemik nekrozu

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygm: Proteinüri

Yaygın olmayan: Nefrotik sendrom

Bilinmiyor: Fokal segmental glomerüloskleroz

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygm: Periferal ödem, ateş, ağn Yaygın: Anormal yara iyileşmesi, ödem

Laboratuvar Bulgulan

Çok yaygm: Kanda laktik dehidrojenazda artma (LDH), kreatininde artış Yaygın: Aspartat aminotransferazda artış, alanin aminotransferazda artış

RAPAMUNE de dahil olmak üzere immunosupresanlarla tedavi gören hastalarda progresif multifokal lökoensefalopati (PML) ile ilgili JC virüsü vakaları kadar, nefropati ile ilgili BK virüsü vakaları da bildirilmiştir.

Siklosporinin kesilmesini takiben RAPAMUNE: Randomize bir çok merkezli çalışmada siklosporinin kesilmesini takiben RAPAMUNE idame rejimi alan 215 renal transplant hastası ile siklosporin ile birlikte RAPAMUNE alan 215 hastada 60 ay boyunca advers olayların insidansı belirlenmiştir. Hastalann hepsi kortikosteroid ile tedavi edilmiştir. Randomizasyon öncesi (Siklosporin kesilmesinden önce) emniyet profili Siklosporin ile RAPAMUNE kombinasyonu çalışmalarındaki 2-mg RAPAMUNE grubu ile benzerdir. Randomizasyonu takiben (3üncü ayda), tedavilerinden siklosporin çıkarılan hastaların AST/SGOT insidansında anlamlı yükselme ve ALT/SGPT’de yükselmiş karaciğer harabiyeti, hipokalemi, trombositopeni, iyileşmede anormallik, akne, ileus ve eklem rahatsızlıklannda artış yaşanmıştır. Tersine asidoz, hipertansiyon, siklosporin toksisitesi, kreatinin artışı, anormal böbrek fonksiyonu, toksik nefropati, ödem, hiperürisemi, gut, ve diş eti hiperplazisi insidansı siklosporin tedavisine devam eden hastalarda siklosporin tedavisi kesilen hastalardan daha yüksek olmuştur. Siklosporin kesilmesini takiben ortalama sistolik ve diastolik kan basmcı anlamlı olarak düzelmiştir.

Siklosporin kesilmesini takiben (60’ıncı ayda), Herpes zoster enfeksiyonu insidansı RAPAMUNE alan hastalarda RAPAMUNE ve Siklosporin almaya devam eden hastalardan anlamlı olarak düşük olmuştur.

Siklosporin kesilmesini takiben görülen, belirgin kategorilere dayanan maligniteler, aşağıdaki tabloda sunulmuştur. Lenfoma/lenfoproliferatif hastalık tüm tedavi gruplarında benzerdir. Toplamda malignite insidansı, bir veya daha fazla malignitesi olan hastaların sayısı, Siklosporin tedavisi kesilen hastalarda RAPAMUNE artı Siklosporin alan hastalara oranlara daha azdır.(sırasıyla %10.7 ye karşı %15.8).

TRANSPLANTASYONDAN 60 AY SONRAKİ MALİGNİTE İNSİDANSI (%)a

a: Tedaviyi erken bırakan hastalan da içerir b: Hastalar RAPAMUNE, siklosporin ve kortikosteriod almıştır, c: Hastalar RAPAMUNE ve kortikosteriod almıştır, d: Birden fazla kategoride sayılabilecek olan hastalar

60 ıncı ayda, cilt dışı maligniteler (lenfoma/lenfoproliferatif artı yukarıdaki tabloda yer alan diğer maligniteler), Siklosporin’e devam eden kohort grubunda Siklosporin tedavisi kesilmiş olan kohort gruba kıyasla anlamlı olarak daha yüksektir (sırasıyla %8Ae karşı %3.8). Cilt

kanserinde ilk kez meydana gelme medyan süresi anlamlı olarak gecikmiş (491 güne karşılık 1126 gün) ve bir hastanın multipl cilt kanseri olabileceği hesaba katıldığında, cilt kanserine yakalanmak için relatif risk (RR=0.346) Siklosporin tedavisinin kesildiği grupta Siklosporin’e devam eden gruba göre anlamlı olarak azalmıştır.

İlacın güvenliliği, araştırma konusu ilacı en az bir doz kullanan (güvenirlik popülasyonu) 448 hastayı kapsayan kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir: burada 224 hasta takrolimusla birlikte sirolimustan en az bir doz almışlar ve 224 hasta ise siklosporinle birlikte sirolimustan en az bir doz almışlardır. Genel olarak, advers olayların insidansı ve doğası RAPAMUNE ile yapılan daha önceki kombinasyon çalışmalarında görülenlerle benzerdi. Sirolimus ve takrolimus alan hastalarda diyare ve herpes simpleks vakaları anlamlı derecede daha sık olarak meydana gelirken, sirolimus ve siklosporin alan hastalarda ise hipertansiyon, kardiyomegali, lenfosel, artmış kreatinin seviyesi, akne, idrar yolu hastalıkları, över kisti ve kalsinörin inhibitörü toksisitesi anlamlı derecede yüksek oranda meydana gelmiştir. Malignite insidansı düşüktü (her bir grupta %1.3).

Bir ya da daha fazla akut allograft rejeksiyon epizodu ve/veya renal biyopside kronik allograft nefropati saptanan ve bu nedenle yüksek immünolojik risk grubunda değerlendirilen pediyatrik (<18 yaş) renal transplant hastalannda yürütülen kontrollü bir klinik çalışmada güvenliliği değerlendirilmiştir. RAPAMUNE’ün kalsinörin inhibitörleri ve kortikosteroidlerle birlikte kullanılması, renal fonksiyonlarda bozulma riskinde artış, serum lipid düzeylerinde anormallikler (trigliserit ve kolesterol düzeylerinde artış dahil fakat bunlarla sınırlı olmayan) ve üriner sistem enfeksiyonları ile ilişkili bulunmuştur.

Renal transplant hastalarının idame tedavisinde kalsinörin inhibitörlerinden RAPAMUNE’e geçişin emniyet ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Renal transplant hastalarının idame tedavisinde kalsinörin İnhibitörlerinden RAPAMUNE’e geçişin (hedef sirolimus düzeyleri kromatografik tayin metodu ile 12-20 ng/mL) emniyet ve etkinliğinin araştırıldığı devam eden bir çalışmada, başlangıç glomerüler filtrasyon hızı 40 ml/gün olan hasta alt grubunda çalışmaya hasta alımı durdurulmuştur (n = 90). Bu RAPAMUNE tedavi kolunda (n = 60, medyan transplantasyon sonrası süre 36 ay) pnömoni, akut rejeksiyon, graft kaybı ve ölüm dahil olmak üzere ciddi advers olayların oranında artış görülmüştür.

Sirolimus’un bir kalsinörin inhibitörü ile birlikte kullanılması kalsinörin inhibitörü ile indüklenmiş (HUS/TTP/TMA) riskini artırabilir.

Gecikmiş graft fonksiyonlu hastalarda, RAPAMUNE böbrek fonksiyonlarının iyileşmesini geciktirebilir (bkz., Bölüm 4ARenal Fonksiyon).

interstisyel Akciğer Hastalığı

RAPAMUNE dahil immunosupressif tedavi uygulanan hastalarda bazen fatal olabilen ve enfeksiyon etiyolojisi tanımlanmamış interstisyel akciğer hastalığı (pnömoni ve seyrek olarak tıkayıcı bronşite yol açan pnömoni [BOOP: bronchiolitis obliterans organizing pnemonia] ve pulmoner fibroz dahil) oluşmuştur. Bazı durumlarda, interstisyel akciğer hastalığı RAPAMUNE’ün kesilmesi veya doz düşürülmesini takiben düzelmiştir. Risk, sirolimus eşik seviyeleri artınca yükselebilir.

Latent Viral Enfeksiyonlar

Rapamune dahil immunosupressif tedavi uygulanan hastalarda BK virüsü ile ilişkili nefropati ve ilerleyici multifokal lökoensefalopati (PML) gözlenmiştir. Bu enfeksiyonlar, renal greft kaybı dahil ciddi ya da ölümcül sonuçlara neden olabilir. (Bkz. Özel uyanlar ve önlemler, Latent Viral Enfeksiyonlar).

Hepatotoksisite

Fatal hepatik nekrozu içeren hepatotoksisite bildirilmiştir, risk sirolimus eşik seviyelerinin yükselmesi ile artabilir.

İyileşmede Anormallik

Transplant cerrahisini takiben fasyal açılma, insizyonal hemi ve anastomoz açılması (öm. yara, damar, hava yolu, ureteral, biliyer) dahil iyileşmede anormallik bildirilmiştir.

Diğer klinik deneyimler

RAPAMUNE kullanımı ile birlikte azospermi rapor edilmiştir ve çoğu durumda RAPAMUNE kullanımının durdurulmasıyla tersine dönmektedir.

RAPAMUNE doz aşımı

fazla dozda RAPAMUNE kullandıysanız doz aşımı bölümünü okuyun ve doktorunuza başvurun.