Hamilelerde ve emzirme döneminde EZATOR

EZATOR Hamilelik ve emzirme döneminde

EZATOR 10/20 mg 30 film tablet

döneminde

- Doğurganlık çağında olup uygun doğum kontrol yöntemi uygulamayan kadınlarda

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Karaciğer enzimleri

Ezetimib ile birlikte atorvastatin alan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, %0,7’sinde serum transaminaz seviyelerinde normal seviye üst sınırının 3 katından fazla yükselme gözlenmiştir. Serum transaminaz seviyelerindeki EZATOR’a bağlı bu yükselmeler sarılık veya diğer klinik belirti ve semptomlarla ilgili değildir. Doz azaltılması veya tedavinin kesilmesi ile transaminaz seviyeleri tedavi öncesi seviyelere geri dönmüştür. Karaciğer fonksiyon testlerinin tedaviye başlamadan önce ve sonrasında periyodik olarak yapılması tavsiye edilir. Transaminaz seviyelerindeki artış oluşan hastalar anormallikler düzelene kadar karaciğer fonksiyon testleri yapılarak takip edilmelidir. Transaminaz düzeyleri progresyon bulguları ortaya koyarsa, özellikle de 3 x NÜS’ye yükselir ve bu durum devam eder ise ilaç kesilmelidir.

EZATOR önemli miktarda alkol tüketen ve/veya öyküsünde karaciğer hastalığı bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Aktif karaciğer hastalıkları veya transaminazlarda açıklanamayan sürekli yükselmeler EZATOR kullanımı için kontrendikasyon oluşturmaktadır.

Karaciğer Yetmezliği

Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda uzun süreli ezetimib kullanımının bilinmeyen etkileri nedeniyle bu hastalarda EZATOR önerilmemektedir.

Yaşlılarda kullanım

Yaşlı hastalarda özel olarak doz ayarlanması gerekmez.

Çocuklarda kullanım

Çocuklarda kullanımı ile ilgili veri bulunmamaktadır. Miyopati / Rabdomiyoliz

EZATOR içeriğindeki atorvastatinden dolayı tedavi edilen hastalarda, komplike olmayan miyalji oluştuğu bildirilmiştir. Yaygın miyalji, kas hassasiyeti veya zayıflığı ve/veya kreatin fosfokinaz seviyelerinde belirgin artış (normal üst sınırın 10 katından fazla) görülen hastalarda miyopati olasılığı düşünülmeli ve hastalardan açıklanamayan kas ağrısı, hassasiyeti veya zayıflığını bildirmeleri istenmelidir. Kreatin fosfokinaz seviyelerinde belirgin artış gözlenmesi veya miyopatiden şüphelenilmesi durumunda EZATOR tedavisi hemen kesilmelidir. Miyopati düşündüren belirti veya semptomları gelişen hastaların kreatin fosfokinaz seviyeleri ölçülmelidir. Kreatin fosfokinaz seviyelerindeki anlamlı artışların sürmesi halinde dozun azaltılması veya EZATOR tedavisinin kesilmesi tavsiye edilir. Rabdomiyolize sekonder olarak renal disfonksiyon gelişme riski olan hastalarda veya akut ve kronik miyopati hastalarında EZATOR tedavisine devam edilmemelidir.

Her bir EZATOR 10/20 mg film kaplı tablette 335,56 mg Laktoz DC vardır. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ezetimib ile ilişkili

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır.

Klinik öncesi çalışmalarda, ezetimibin sitokrom P450 ilaç metabolizma enzimlerini indüklemediği gösterilmiştir. Sitokrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ve 3A4 veya N-asetiltransferaz ile metabolize edildiği bilinen ilaçlar ile ezetimib arasında klinik yönden anlamlı farmakokinetik etkileşimler gözlenmemiştir.

Klinik etkileşim çalışmalarında ezetimib, birlikte uygulama sırasında dapson, dekstrometorfan, digoksin, oral kontraseptifler (etinil östradiol ve levonorgestrel), glipizid, tolbutamid veya midazolamın farmakokinetikleri üzerinde hiçbir etki göstermemiştir.

Ezetimib ile birlikte uygulanan simetidinin ezetimibin biyoyararlanımı üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.

Antasitler: Eş zamanlı antasit uygulanması ezetimibin emilim hızını azaltmış ancak ezetimibin biyoyararlanımını etkilememiştir. Emilim hızındaki bu azalma klinik yönden anlamlı kabul edilmemektedir.

Kolestiramin: Eş zamanlı kolestiramin uygulanması total ezetimibin (ezetimib + ezetimib glukuronidi) eğri altında kalan ortalama alanını (EAA) yaklaşık %55 azaltmıştır. Kolestiramine ezetimib eklenmesiyle düşük dansiteli lipoprotein kolesteroldeki (LDL-K) artımlı düşüş bu etkileşim nedeniyle azalabilir (bkz. bölüm 4.2).

Fibratlar: Fenofibrat ve ezetimib alan hastalarda, hekimler muhtemel kolelitiyazis ve safra kesesi hastalığı riskine karşı dikkatli olmalıdır (bkz. bölüm 4Ave 4.8). Fenofibrat ve ezetimib alan bir hastada kolelitiyazisden şüphelenilirse, safra kesesi tetkiklerini işaret eder ve bu tedavi kesilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Eş zamanlı fenofibrat veya gemfibrozil uygulanması total ezetimib konsantrasyonlarını hafifçe yükseltmiştir (sırasıyla yaklaşık 1.5 ve 1.7 kat). Ezetimibin diğer fibratlarla kombine uygulanması incelenmemiştir.

Fibratlar safraya kolesterol atılımını arttırarak kolelitiyazise neden olabilir. Hayvan çalışmalarında ezetimib tüm türlerde olmamakla birlikte safra kesesindeki kolesterol miktarını bazen yükseltmiştir (bkz. bölüm 5.3). Ezetimibin terapötik kullanımıyla ilişkili litojenik (taş oluşumu) risk dışlanamaz.

Statinler: Ezetimib atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin, fluvastatin veya rosuvastatin ile birlikte uygulandığında klinik yönden anlamlı farmakokinetik etkileşimler görülmemiştir.

Siklosporin: Siklosporinin stabil bir dozunu alan ve kreatinin klerensi > 50 mL/dak olan böbrek transplantasyonu yapılmış sekiz hastadaki bir çalışmada, ezetimibin tekli 10 mg dozu başka bir çalışmada (n=17) tek başına ezetimib alan sağlıklı bir kontrol popülasyonuna göre total ezetimibin ortalama EAA’sında 3Akat (aralık 2.3-7.9 kat) artışa yol açmıştır. Farklı bir çalışmada, siklosporin ile birlikte başka birçok ilaç alan böbrek transplantasyonu yapılmış, ciddi böbrek yetmezliği olan bir hastanın total ezetimib maruz kalımında tek başına ezetimib alan benzer kontrollere göre 12 kat artış görülmüştür. Sağlıklı 12 gönüllüde yapılan iki dönemli, çapraz tasarımlı bir çalışmada, 8 gün süreyle günde 20 mg ezetimib ve 7. günde siklosporinin tekli 100 mg dozunun uygulanması tek başına siklosporin 100 mg dozuna göre siklosporinin EAA’sında ortalama %15 artışa (aralık: %10 azalmadan %51 artışa kadar) yol açmıştır. Böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda birlikte uygulanan ezetimibin siklosporin maruz kalımına etkisini inceleyen kontrollü bir çalışma yapılmamıştır. Siklosporin tedavisi sırasında ezetimib başlanırken dikkatli olunmalıdır. Ezetimib ve siklosporin alan hastalarda siklosporin konsantrasyonları izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Antikoagülanlar:

Eş zamanlı ezetimib uygulanması (günde 10 mg) sağlıklı 12 erişkin erkekte yapılan bir çalışmada varfarinin biyoyararlanımını ve protrombin zamanını anlamlı olarak etkilememiştir. Ezetimibin varfarin veya fluindiona eklendiği hastalarda INR’de artışa ilişkin pazarlama sonrası raporlar alınmıştır. Ezetimib, varfarin, diğer kumarin türevi antikoagülanlar veya fluindion ile birlikte kullanıldığında INR uygun şekilde izlenmelidir (bkz. bölüm 4.5).

Atorvastatin ile bağlantılı etkileşimler

HMG-KoA redüktaz inhibitörleriyle tedavi sırasında; siklosporin, fibrik asit türevleri (gemfibrozil, fenofibrat gibi), niasin veya sitokrom P450 3A4 inhibitörlerinin (örneğin, eritromisin, klaritromisin (aşağıya bakınız) ve azol antifungalleri) birlikte uygulanması miyopati riskini arttırmaktadır (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasına Etkileri).

Atorvastatinin plazma konsantrasyonunu arttıran ilaç alan hastalarda atorvastatin günlük başlangıç dozu 10 mg olmalıdır. Siklosporin, klaritromisin ve itrakonazol alınması halinde daha düşük bir maksimum atorvastatin dozu kullanılmalıdır.

Sitokrom P450 3A4 inhibitörleri:

Atorvastatin sitokrom P450 3A4 ile metabolize edilir. Atorvastatinin sitokrom P450 3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulanması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir. Etkileşimin derecesi ve etkinin artması sitokrom P450 3A4 üzerindeki etkinin değişkenliğine bağlıdır.

Taşıyıcı inhibitörleri:

Atorvastatin ve metabolitleri OATP1B1 taşıyıcılarının substratlarıdır. OATP1B1 inhibitörleri (örn. Siklosporin) atorvastatinin biyoyararlanımını arttırır. 10 mg atorvastatin ve 5.2 mg/kg/gün siklosporinin eş zamanlı kullanımı açığa çıkan atorvastatinde 7.7 kat artışa sebep olmuştur.

Atorvastatin ile siklosporinin beraber kullanımı durumunda, atorvastatinin dozu 10 mg’ı geçmemelidir. (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasına Etkileri).

Eritromisin/klaritromisin:

Sitokrom P450 3A4’ün bilinen inhibitörleri olan eritromisinin (günde 4 kez, 500 mg) veya klaritromisinin (günde 2 kez 500 mg) atorvastatin ile birlikte uygulanması, yüksek plazma atorvastatin konsantrasyonlarıyla ilişkili bulunmuştur (Bkz. Uyarılar/Önlemler - İskelet Kasına Etkileri). Klaritromisinin atorvastatin ile birlikte uygulanması gerektiğinde atorvastatinin idame dozu günlük 20 mg’ı geçmemelidir.

Proteaz İnhibitörleri:

Atorvastatin ve sitokrom P450 3A4’ün bilinen inhibitörleri olan proteaz inhibitörlerinin birlikte kullanılması, atorvastatin plazma konsantrasyonlarında artış ile sonuçlanmıştır.

Diltiazem hidroklorid:

Atorvastatin (40 mg) ve diltiazemin (240 mg) birlikte kullanılması, atorvastatin plazma konsantrasyonlarında artış ile sonuçlanmıştır.

Simetidin:

Simetidin ile etkileşim çalışması yapılmış ve klinik olarak anlamlı hiçbir etkileşim görülmemiştir.

İtrakonazol:

Atorvastatin (20-40mg) ile itrakonazolun (200 mg) eş zamanlı kullanımı atorvastatinin EAA değerlerinde artış ile ilişkilendirilmiştir. İtrakonazolün atorvastatin ile birlikte uygulanması gerektiğinde atorvastatinin idame dozu günlük 40 mg’ı geçmemelidir.

Greyfurt Suyu:

Greyfurt suyu içerisinde bulunan bazı maddeler CYP3A4’ü inhibe eder ve özellikle fazla tüketilirse (>1.2 litre/günde) atorvastatinin plazma konsantrasyonunun artmasına sebep olur.

Sitokrom P450 3A4 indükleyicileri:

Atorvastatinin sitokrom P450 3A4 indükleyicileri ile (ör. Efavirenz, rifampin) birlikte uygulanması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında değişik oranlarda azalmaya neden olabilir. Rifampinin çift yönlü etki mekanizması nedeniyle, (sitokrom P450 3A4indüksiyonu ve hepatosit alım transporteri OATP1B1 inhibisyonu), atorvastatinin rifampinle birlikte

alınması önerilmektedir. Çünkü rifampin alımından sonra atorvastatinin gecikmeli alınması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında anlamlı azalmalara neden olmaktadır.

Antasit:

Magnezyum ve alüminyum hidroksitleri içeren bir oral antasit süspansiyonun atorvastatinle birlikte uygulanması atorvastatinin plazma konsantrasyonlarını yaklaşık %35 azaltmıştır, bununla birlikte LDL-K düşme oranı değişmemiştir. Antipirin:

Atorvastatin, antipirin farmakokinetiğini etkilemez. Bu sebeple aynı sitokrom izoenzimleri ile metabolize olan ilaçlar ile etkileşim beklenmez.

Kolestipol:

Kolestipol atorvastatinle birlikte uygulandığında atorvastatinin plazma konsantrasyonları daha düşük olmuştur (yaklaşık %25). Bununla birlikte, atorvastatin ve kolestipolün birlikte uygulandığında görülen lipit etkileri, ilaçlardan herhangi biri tek başına verildiğinde görülenden daha fazla olmuştur.

Digoksin:

Atorvastatin 10 mg ve digoksinin multipl dozlarının birlikte uygulanması, kararlı hal plazma digoksin konsantrasyonlarını etkilememiştir. Ancak günde 80 mg atorvastatin uygulamasını takiben, digoksin konsantrasyonları yaklaşık %20 arttırmıştır. Digoksin alan hastalar dikkatlice izlenmelidir.

Azitromisin:

Günde tek doz 10 mg atorvastatin ile günde tek doz 500 mg azitromisinin beraber uygulanması sonucunda atorvastatinin plazma konsantrasyonları değişmemiştir.

Oral kontraseptifler:

Noretindron ve etinil östradiol içeren bir oral kontraseptifle birlikte uygulama, noretindron ve etinil östradiole ait eğrinin altındaki alan (EAA) değerlerinde sırasıyla yaklaşık %30 ve %20 artışa sebep olmuştur. Atorvastatin kullanan bir kadın için oral kontraseptif dozları seçilirken, bu artmış konsantrasyonlar göz önüne alınmalıdır.

Varfarin:

Atorvastatin kronik varfarin tedavisi gören hastalara verildiğinde, protrombin zamanı üzerine klinik olarak belirgin bir etkide bulunmadığı gözlenmiştir. Ancak varfarin kullanan hastaların EZATOR kullanması gerektiğinde, hastalar yakından takip edilmelidir. Amlodipin:

Sağlıklı bireylerde yapılan ilaç etkileşimleri çalışmasında, 80 mg atorvastatin ve 10 mg amlodipinin beraber kullanımında açığa çıkan atorvastatindeki %18’lik artış klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır.

Fusidik asit:

Atorvastatin ve fusidik asit ile etkileşim çalışmaları yapılmamış olsa da, pazarlama sonrası deneyimlerde bu kombinasyon ile rabdomiyoliz gibi şiddetli kas problemleri rapor edilmiştir. Hastalar yakından izlenmelidir ve atorvastatin tedavisine geçici olarak ara verilmesi düşünülebilir.

Birlikte kullanılan diğer ilaçlar:

Antihipertansif ajanlar ile ve östrojen replasman tedavilerinde atorvastatinin beraber kullanıldığı klinik çalışmalarda, klinik olarak önemli istenmeyen etkileşimlere ait kanıtlar bildirilmemiştir. Tüm spesifik ajanlara ait etkileşim çalışmaları mevcut değildir.

St John’s wort, atorvastatin düzeylerini azaltabilir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Pediyatrik popülasyon

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi X’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurmayı düşünen kadınlarda EZATOR kullanılması sakıncalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uygun kontraseptif yöntemler kullanmalıdır. Eğer hasta bu ilacı aldığı süre içinde hamile kalırsa ilaç alımını durdurmalıdır. Gebelik dönemi

EZATOR gebelik döneminde uygulandığı taktirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından kullanılmamalıdır.

Kolesterol ve kolesterol biyosentezine ait diğer maddeler fetüs gelişimi için gerekli olduğundan, HMG-KoA redüktaz enziminin inhibisyonuna bağlı ortaya çıkabilecek riskler, EZATOR tedavisinin gebelik döneminde sağlayacağı yararın önüne geçer. EZATOR kullanıldığı sırada gebe kalındığında tedaviye derhal son verilmelidir. EZATOR gebelik döneminde kontrendikedir. Laktasyon dönemi

EZATOR’un anne sütüne geçip geçmediği bilinmediği için süt veren anneler tarafından

kullanılması tavsiye edilmez.

Üreme yeteneği/Fertilite

EZATOR araç ve makine kullanımına etkileri

EZATOR ile birlikte başka ilaçlarda kullanıyorsanız diğer ilaçlarla nasıl bir etkileşime girdiğini okuyun.