EXJADE İstenmeyen etkileri

EXJADE İstenmeyen etkiler

EXJADE 125 mg 28 adet suda çözünür tablet

). Nadir olarak diyaliz gerektiren akut renal yetmezlik vakaları görülmüştür.

Ölümlerin çoğu, birden fazla ko-morbiditesi olan ve hematolojik hastalıklarının ileri evrelerinde bulunan hastalarda görülmüştür. Komplikasyon riski yüksek olan, önceden mevcut böbrek sorunları olan, yaşlı, ko-morbid durumları olan ve böbrek fonksiyonlarını zayıflatıcı ilaç kullanan hastalarda serum kreatinin düzeylerinin izlenmesine özellikle dikkat edilmelidir. Serum kreatinin ve/veya kreatinin klerensi değerlerinin tedaviye başlamadan önce iki kez ve daha sonra ayda bir ölçülmesi önerilmektedir.

Önceden mevcut olan renal hastalıkları bulunan hastalar veya renal fonksiyonu baskılayabilecek tıbbi ürünleri kullanan hastalar komplikasyonlar açısından daha yüksek riske sahip olabilir ve bu hastalarda, tedavinin başlamasından veya değiştirilmesinden sonra birinci ayda haftalık olarak ve sonrasında aylık olarak serum kreatinin ve/veya kreatinin klerensinin izlenmesi tavsiye edilmektedir. Kreatinin klerensi 40 ve 60 mL/dakikanın arasında olan hastalarda, özellikle eş zamanlı ilaç kullanımı, dehidratasyon veya şiddetli enfeksiyonlar gibi renal fonksiyonu bozabilecek ilave risk faktörlerinin olduğu durumlarda özel dikkat gösterilmelidir.

4.4

EXJADE ile tedavi edilen hastalarda renal tübülopati bildirilmiştir. Bu hastaların büyük çoğunluğunu beta talasemisi olan ve serum ferritin düzeyleri <1,500 mikrogram/L olan çocuklar ve adolesanlar oluşturmuştur.

Ayda bir proteinüri testleri yapılmalıdır.

EXJADE ile tedavi edilmiş hastaların böbreklerinde tübüler bozukluklar ve RTA (renal tübüler asidoz) vakaları bildirilmiştir. Tübüler belirteçlerin düzeylerinde anormallikler gözlenirse ve/veya klinik endikasyon varsa doz azaltılabilir ya da doz uygulamasına ara verilebilir.

Diyare ya da kusma gözlenen hastalarda yeterli hidrasyon sağlanmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

). Pediatrik hastalarda serum kreatinin düzeyleri, ardı ardına iki vizitte, hastanın yaşına göre normalin üst sınırını aşarsa doz, 10 mg/kg azaltılabilir.

Eğer serum kreatinin düzeyleri normalin üst sınırını aşıp yükselmeye devam edecek olursa, EXJADE tedavisi durdurulmalıdır. EXJADE tedavisine bireysel klinik koşullara bağlı olarak yeniden başlanabilir.

Hepatik:

Hepatik bozukluğu olan hastalarda EXJADE ile yapılan çalışma yoktur. EXJADE tedavisi sadece başlangıç karaciğer transaminaz düzeyleri normal aralığın üst sınırının 5 katına kadar olan hastalarda başlatılmıştır. Deferasiroksun farmakokinetiği bu tarz transaminaz düzeylerinden etkilenmemiştir. Deferasiroks büyük oranda glukuronidasyon ile uzaklaştırılır ve az oranda (yaklaşık % 8) oksidatif sitokrom P450 enzimleri tarafından metabolize edilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

). Diğer yandan, EXJADE’in katkı sağlayıcı ya da güçlendirici bir faktör olarak bu olaylardaki rolü dışlanamamaktadır (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler). Başlangıçtaki karaciğer fonksiyonu normal olan ya da altta yatan hastalıkla bağlantılı, yaşamı tehdit eden ilave komplikasyonların olmadığı hastalarda karaciğer yetmezliği gelişmemiştir.

Tedavi başlatılmadan önce, tedavinin ilk ayında 2 haftada bir ve daha sonra ayda bir serum transaminazları, bilirubin ve alkalen fosfataz değerlerinin kontrol edilmesi önerilmektedir.

Serum transaminaz düzeyleri, başka bir nedenle açıklanamayacak şekilde yüksekse ve yükselmeye devam ederse EXJADE tedavisi durdurulmalıdır. Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklerin nedeni açıklık kazandıktan ya da test sonuçları normale döndükten sonra; EXJADE tedavisine daha düşük bir dozda ihtiyatla yeniden başlanması ve daha sonra dozun yavaş yavaş artırılması düşünülebilir.

Gastrointestinal:

4.8. İstenmeyen etkiler

). Hekimler ve hastalar EXJADE tedavisi sırasında GI ülserasyon ve hemoraji belirti ve semptomları açısından dikkatli olmalı ve ciddi bir GI advers olaydan şüphelenildiği takdirde derhal ilave tetkik ve tedaviye başlamalıdır.

Deri rahatsızlıkları :

EXJADE tedavisi sırasında deri döküntüleri görülebilir. Hafif-orta şiddetteki deri döküntüleri gelişen hastalarda EXJADE tedavisine, bu döküntülerin çoğu zaman kendiliğinden yok olması nedeniyle, doz ayarlaması yapılmaksızın devam edilebilir. Tedavinin durdurulmasını gerektiren daha şiddetli deri döküntüleri gelişen hastalarda ise tedaviye deri döküntüleri kaybolduktan sonra daha düşük dozda olmak üzere tekrar başlanabilir ve doz daha sonra yavaş yavaş artırılabilir. Şiddetli vakalarda tedaviye yeniden başlanırken, kısa bir süre oral steroid tedavisi de kullanılabilir. EXJADE tedavisi sırasında nadir eritema multiforme vakaları rapor edilmiştir

Aşırı duyarlılık reaksiyonları :

EXJADE kullanan hastalarda nadiren görülen ciddi aşırı duyarlılık (anafilaksi ve anjiyoödem gibi) reaksiyonlar vakaların çoğunda tedavinin ilk ayı içerisinde bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Eğer reaksiyonlar şiddetli ise EXJADE tedavisi kesilmeli ve uygun tıbbi müdahaleler gerçekleştirilmelidir.

Görme ve işitme :

EXJADE tedavisi sırasında işitme (işitme duyusunun azalması) ve göz (lens opasiteleri) bozukluklarının gelişebildiği bildirilmiştir (bkz Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). EXJADE tedavisine başlanmadan önce bu nedenle, işitme testleri ve fundoskopi dahil görme testlerinin yapılması ve daha sonra da düzenli aralıklarla (her 12 ayda bir) tekrarlanması önerilir. Bu test sonuçlarında bozukluk görülürse, dozun azaltılması veya tedavinin durdurulması düşünülebilir.

Kan bozuklukları :

EXJADE ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası sitopeni bildirimleri (hem spontane hem de klinik çalışmalardan) olmuştur. Bu hastaların çoğunda daha önceden, sıklıkla kemik iliği yetmezliği ile ilişkili hematolojik bozuklukların olduğu bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bu olayların EXJADE tedavisi ile ilişkisi belirsizdir. Bu tip hematolojik bozuklukların standart klinik tedavisi ile uyumlu olarak, bu hastalarda düzenli kan sayımı yapılmalıdır. Açıklanamayan sitopeni gelişen hastalarda EXJADE tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir. Sitopeninin nedeni açıklandıktan sonra, EXJADE tedavisine yeniden başlanması düşünülebilir.

Dikkate alınacak diğer unsurlar:

Hastanın tedaviye verdiği cevabın değerlendirilmesi amacıyla serum ferritin düzeylerinin her ay ölçülmesi önerilir (bkz bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Serum ferritin düzeyi hedef değere ulaşmış (genellikle 500 ve 1000 mikrogram/L arasında) olan hastalarda, serum ferritin düzeylerinin hedef aralıklarda tutulması için dozun 5 ila 10 mg/kg adımlarla azaltılması düşünülmelidir.

Bu düzeyler sürekli olarak <500 mikrogram/L bulunursa, tedavinin durdurulması düşünülmelidir. Diğer demir şelasyon tedavilerinde olduğu gibi, düşük demir yükü olan ya da serum ferritin düzeyleri çok az yükselmiş hastalara uygun olmayan yüksek dozlar verildiğinde EXJADE toksisitesi riski artabilir.

Klinik çalışmalarda 5 yaşa kadar takip edilen çocuklarda, EXJADE kullanımı büyüme gecikmesi ile ilişkili bulunmamıştır. Ancak pediatrik hastaların boyu ve vücut ağırlığı, genel bir ihtiyat önlemi olarak düzenli aralıklarla (her 12 ayda bir) izlenebilir.

EXJADE, bu gibi kombinasyonların güvenli olduğu gösterilmiş olmadığından, demir şelasyonu sağlayan diğer tedavilerle birlikte kullanılmamalıdır.

Tabletler, laktoz (her miligram deferasiroks için 1.1 mg) içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

EXJADE’in sistemik maruziyetini azaltabilen ajanlar:

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada EXJADE (30 mg/kg tek doz) ve güçlü UDP-glukuronoziltransferaz (UGT) indükleyicisi rifampisinin (600 mg/gün tekrarlı doz) eşzamanlı uygulanması, deferasiroks maruziyetinde %44’lük bir azalmaya (%90 CI: %37 -%51) yol açmıştır . Bu nedenle, EXJADE’in güçlü UGT indükleyicilerle birlikte uygulanması (örn., rifampisin, fenitoin, fenobarbital, ritonavir), EXJADE etkililiğinde bir azalmaya yol açabilir. Eğer EXJADE ve güçlü bir UGT indükleyicisi eşzamanlı olarak kullanılırsa, tedaviye verilen klinik yanıta bağlı olarak EXJADE dozunun arttırılması düşünülmelidir.

Gıda ile etkileşim:

Besinlerle birlikte alınması, deferasiroks biyoyararlanım oranını değişebilen derecelerde artırmıştır. Bu nedenle EXJADE, aç karnına ve yemekten en az 30 dakika önce, tercihen her gün aynı saatte alınmalıdır (bkz bölüm 4.2, Pozoloji ve uygulama şekli).

CYP3A4 tarafından metabolize edilen midazolam ve diğer ajanlar ile etkileşimi:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, EXJADE ile midazolamın (bir CYP3A4 substratı) eş zamanlı uygulaması midazolam maruziyetini %17 (90% CI: 8% - 26%) azaltmıştır. Klinikte bu etki daha belirgin olabilir. Bu nedenle, etkililikteki olası bir düşüşe bağlı olarak, deferasiroks CYP3A4 aracılığıyla metabolize edilen maddeler ile (örneğin; siklosporin, simvastatin, hormonal doğum kontrol hapları) kombinasyon halinde kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

CYP2C8 tarafından metabolize edilen repaglinid ve diğer ajanlar ile etkileşim:

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada, EXJADE (30 mg/kg/gün tekrarlı doz) ve CYP2C8 substratı repaglinidin (0.5 mg tek doz) eşzamanlı uygulanması, repaglinidin EAA ve Cmax değerlerinde sırasıyla %131 (%90 CI: %103 - %164) ve %62’lik (%90 CI: %42 - %84) artışa yol açmıştır. EXJADE ve repaglinid birlikte uygulanacaksa, glikoz düzeyleri dikkatli bir şekilde kontrol edilmelidir. EXJADE ve paklitaksel gibi diğer CYP2C8 substratları arasındaki etkileşim olasılığı dışlanamaz.

CYP1A2 tarafından metabolize edilen teofilin ve diğer ajanlarla etkileşim:

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada, eşzamanlı EXJADE (30 mg/kg/gün tekrarlı doz) ve CYP1A2 substratı teofilin (120 mg tekli doz) uygulaması, teofilin EAA değerinde %84’lük bir artışa yol açmıştır (%90 CI: %73 ila %95 arasında). Tek doz Cmax değeri etkilenmemiştir; fakat kronik doz uygulaması ile birlikte teofilin Cmax değerinde bir artış beklenmektedir. EXJADE ve teofilin eşzamanlı olarak kullanıldığıdna teofilin konsantrasyonu takibi ve olası teofilin doz azaltımı düşünülmelidir. EXJADE ve diğer CYP1A2 substratları arasında bir etkileşim olasılığı bulunmaktadır.

Diğer bilgiler:

Sağlıklı gönüllülerde EXJADE ve digoksin arasında etkileşim görülmemiştir .

EXJADE ve C vitamininin birlikte kullanılması ile ilgili klinik çalışma yapılmamıştır. Günde 200 miligrama varan dozlarda C vitamininin kullanılmasına, olumsuz sonuçlarla ilişkili bulunmamıştır.

Önerilmeyen eşzamanlı kullanım sonucu oluşabileceği öngörülen etkileşimler:

EXJADE ve alüminyum içeren antasitlerin birlikte kullanılması ile ilgili klinik çalışma yapılmamıştır. Deferasiroksun alüminyum affinitesinin demir affinitesinden daha düşük olmasına rağmen EXJADE alüminyum içeren antasit preparatlarla birlikte kullanılmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim açısından özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır. Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim açısından pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Deferasiroksun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik dönemi

Önlem olarak EXJADE gebelerde, açıkça gerekli olmadığı sürece kullanılmamalıdır. Laktasyon dönemi

Deferasiroksun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, deferasiroksun hızlı ve yoğun biçimde sütle atıldığını göstermektedir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da EXJADE tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve EXJADE tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır. EXJADE kullanan annelerin, bebeklerini emzirerek beslemeleri önerilmez.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Üreme toksisitesi potansiyeli, sıçanlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir. Deferasiroks teratojen etki göstermemiş ama gebe sıçanlara, demir yükü olmayan anne hayvanlarda şiddetle toksik olan yüksek dozlarda verildiğinde; iskelet yapısıyla ilgili varyasyonların sıklığında ve ölü doğan yavru sayısında artışa neden olmuştur. Deferasiroks, fertilite veya üreme üzerinde daha başka etkilere neden olmamıştır (Bkz bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

EXJADE’in araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Ender görülen bir advers etki olarak baş dönmesi bildiren hastalar araç veya makine kullanırken ihtiyatlı olmalıdır (bkz bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

4.8 İstenmeyen etkiler

Hastaların %26 kadarında gelişen ve daha çok bulantı, kusma, ishal veya karın ağrısı şeklinde olan gastrointestinal hastalıklarla, hastaların yaklaşık %7’sinde görülen deri döküntüsü, uzun süreli EXJADE tedavisi sırasında erişkin ve pediatrik hastalarda en fazla bildirilen advers reaksiyonlardandır. Doza bağlı olan bu reaksiyonlar, hemen her zaman için hafif-orta şiddettedir ve bunların neredeyse tümü, tedaviye devam edilse bile ortadan kaybolmaktadır. Serum kreatinin düzeylerinin hafif, normal sınırlar içerisinde kalacak şekilde, ilerleyici olmayan yükselmeleri, hastaların yaklaşık %36’sında görülmektedir. Bu advers reaksiyon da doza bağlıdır, çoğu zaman kendiliğinden kaybolur ve bazen, doz azaltıldığında ortadan kalkar (bkz bölüm 4AÖzel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Karaciğer transaminazlarının yükseldiği, hastaların %2 kadarında bildirilmiştir. Bu artış, dozla ilişkili değildir; söz konusu hastaların neredeyse tümü, transaminaz düzeyleri EXJADE tedavisinden önce de yüksek bulunmuş olan hastalardır. Transaminazların hepatit düşündürecek şekilde, normalin üst sınırının 10 katından daha fazla yükseldiği, ender görülmüştür (hastaların %0.3’ünde). EXJADE ile tedavi edilen hastalarda, pazarlama sonrası karaciğer yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Çoğu karaciğer yetmezliği bildirimi karaciğer sirozu ve çoklu organ yetmezliği de dahil olmak üzere anlamlı ko-morbiditeleri olan hastaları kapsamış; bu hastaların bazılarında ölümcül sonuçlar bildirilmiştir.

Demir şelasyonu sağlayan diğer tedavilerde olduğu gibi EXJADE kullanan hastalarda da yüksek frekanslı işitme kaybı ve lens opasiteleri (erken dönem katarakt) seyrek olarak bildirilmiştir (bkz bölüm 4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Klinik çalışmalarda, EXJADE tedavisinden sonra aşağıdaki Tablo 1’de listelenen advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek > 1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1 Klinik çalışmalarda bildirilen advers ilaç reaksiyonları

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozukluğu

Sinir sistemi bozuklukları

Yaygın: Baş ağrısı Yaygın olmayan: Baş dönmesi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan:

Erken dönem katarakt, makülopati

Seyrek:

Optik nörit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: İşitme kaybı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Faringolaringeal ağrı

Gastrointestinal hastalıklar ve bozukluklar

Yaygın:

İshal, kabızlık, bulantı, kusma, karın ağrısı, karında gerginlik, dispepsi Yaygın olmayan:

Gastrointestinal hemoraji, gastrik ülser (çoklu ülserler dahil), duodenal ülser, gastrit

Seyrek:

Özofajit

Hepato-bilier hastalıklar ve bozukluklar

Yaygın:

Transaminazlarda artış Yaygın olmayan: Hepatit, kolelityazis

Deri ve deri-altı doku hastalıkları ve bozuklukları

Yaygın:

Döküntü, kaşıntı Yaygın olmayan: Pigmentasyon bozukluğu Seyrek:

Eritema multiforme

Böbrek ve idrar hastalıkları ve bozuklukları

Çok yaygın:

Kan kreatinin düzeylerinin yükselmesi

Yaygın:

Proteinüri

Yaygın olmayan:

Renal tübülopati (Fanconi sendromu)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Ateş, ödem, bitkinlik

Tablo 2’de verilen spontan olarak bildirilen advers reaksiyonlar hastaların kendi isteğiyle bildirilmiş olup, sıklıklarını ya da ilaç maruziyeti ile nedensel ilişkilerini her zaman güvenilir bir şekilde saptamak mümkün değildir.

Tablo 2 Spontan bildirimlerden gelen advers ilaç reaksiyonları

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaksi ve anjiyoödem)

Hepato-bilier hastalıklar

Karaciğer yetmezliği

Deri ve deri-altı doku hastalıkları

Lökositoklastik vaskülit, ürtiker, alopesi

Böbrek ve idrar hastalıkları

Akut böbrek yetmezliği (çoğunlukla normalin üst sınırının 2 misli ve üzerinde ve çoğunlukla tedavinin kesilmesi ile normale dönen serum kreatinin artışları)

EXJADE ile tedavi edilen hastalarda nötropeni ve trombositopeni de dahil olmak üzere pazarlama sonrası sitopeni bildirimleri olmuştur (hem spontan hem de klinik çalışmalardan) Bu hastaların çoğunda daha önceden, sıklıkla kemik iliği yetmezliği ile ilişkili hematolojik bozuklukların olduğu bildirilmiştir (bkz. bölüm 4AÖzel kullanım uyarıları ve önlemleri). Bu olayların EXJADE tedavisi ile ilişkileri belirsizdir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Pediyatrik popülasyon:

EXJADE ile tedavi edilen hastalarda renal tübülopati bildirilmiştir. Bu hastaların büyük çoğunluğunu beta talasemisi olan ve serum ferritin düzeyleri <1,500 mikrogram/L olan çocuklar ve adolesanlar oluşturmuştur.

EXJADE doz aşımı

fazla dozda EXJADE kullandıysanız doz aşımı bölümünü okuyun ve doktorunuza başvurun.