DOXORUBICIN Özel uyarılar ve önlemleri

DOXORUBICIN özel kullanım uyarıları ve önlemleri

DOXORUBICIN KOCAK 50 mg IV/INTRAVESIKAL infüzyon için liyofilize toz içeren 1 FLK+1 AMP

Doksorubisin sadece sitotoksik tedavi kullanımında deneyimli hekimlerin gözetimi altında uygulanmalıdır.

Hastalar, doksorubisin ile tedaviye başlamadan evvel, önceki sitotoksik tedaviye bağlı akut toksisitelerden (stomatit, nötropeni, trombositopeni ve yaygın enfeksiyonlar) iyileşmiş olmalıdır.

Doksorubisinin sistemik klerensi, obez hastalarda (ideal vücut ağırlığının %130’undan fazla) azalmaktadır (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve Uygulama Şekli).

Kardiyak Fonksiyon

Kardiyotoksisite, antrasiklin tedavisinin kendini erken (akut) veya geç (gecikmiş) dönem olayları ile gösteren bir riskidir.

Erken Dönem (Akut) Olaylar: Doksorubisinin erken dönem kardiyotoksisitesi, sinüs taşikardisinden ve/veya EKG’de spesifik olmayan ST-T dalga değişiklikleri gibi anormalliklerinden oluşmaktadır. Atriyoventriküler ve dal bloklarının yanı sıra prematüre ventriküler kontraksiyonlar ve ventriküler taşikardi, bradikardi dahil taşiaritmiler de bildirilmiştir. Bu etkiler, genellikle gecikmiş kardiyotoksisite gelişiminin habercisi değildir ve genellikle doksorubisin tedavisinin durdurulmasını gerektirmez.

Geç Dönem (Gecikmiş) Olaylar: Gecikmiş kardiyotoksisite, genellikle doksorubisin ile tedavi sürecinde geç dönemde veya tedavinin sonlanmasından sonraki 2 ile 3 ay içerisinde gelişmektedir, ancak tedavinin tamamlanmasından sonraki birkaç aydan birkaç yıla kadar bir süre içinde geliştiği bildirilen olaylar da mevcuttur. Gecikmiş kardiyomiyopati, sol ventriküler enjeksiyon fraksiyonu (LVEF) azalması ve/veya dispne, pulmoner ödem, bağımlı ödem, kardiyomegali ve hepatomegali, oliguri, assit, plevral efüzyon ve galop ritmi gibi konjestif kalp yetmezliğinin (KKY) bulgu ve semptomları ile seyreder. Perikardit/miyokardit gibi sub-akut etkiler de bildirilmiştir. Yaşamı tehdit edici KKY, antrasiklin ile oluşan kardiyomiyopatinin en şiddetli biçimidir ve ilacın doz sınırlayıcı kümülatif toksisitesini göstermektedir.

Kardiyak fonksiyon, hastalarda doksorubisin ile tedaviye başlamadan önce değerlendirilmelidir ve şiddetli kardiyak bozukluk riskini asgariye indirmek için tedavi boyunca izlenmelidir. Risk, tedavi süresince LVEF’ i düzenli olarak izleyerek azaltılabilir ve bozulan fonksiyonun ilk belirtisinde doksorubisin tedavisinin derhal durdurulmasını gerektirir. Kardiyak fonksiyonun (LVEF’in değerlendirilmesi) tekrarlanan değerlendirmesi için uygun kantitatif yöntem, multi-gated radyonüklid anjiyografiyi (MUGA) veya ekokardiyografıyi (ECHO) kapsar. Özellikle artan kardiyotoksisiteye dair risk faktörleri bulunan hastalarda, başlangıçta EKG ve MUGA taraması veya ECHO ile bir başlangıç kardiyak değerlendirme önerilir. Özellikle antrasiklinin daha yüksek ve kümülatif dozu LVEF’nin MUGA veya ECHO aracılığıyla tekrarlı değerlendirilmesi koşuluyla uygulanmalıdır. Takip süresince, değerlendirme için kullanılan teknik aynı olmalıdır.

300 mg/m2 kümülatif dozunda %1 ile %2 arasında olduğu tahmin edilen KKY geliştirme olasılığı, 450-550 mg/m2 toplam kümülatif dozuna kadar yavaşça artış gösterir. Bu nedenle, KKY geliştirme riski dik bir şekilde artmaktadır ve 550 mg/m2 azami kümülatif dozun aşılmaması önerilmektedir.

Kardiyak toksisiteye dair risk faktörleri, aktif veya pasif kardiyovasküler hastalığı, mediastinal/perikardiyal alana uygulanan daha önceki veya eşzamanlı radyoterapiyi, daha önceden diğer antrasiklinlerle veya antrasenediyonlarla tedavi alınmış olmasını ve kardiyak kontraktiliteyi baskılayabilen ilaçların veya kardiyotoksik ilaçların (örneğin, trastuzumab) eş zamanlı kullanımını içermektedir. Doksorubisin dahil antrasiklinler, hastanın kardiyak fonksiyonu yakından izlenmediği takdirde diğer kardiyotoksik ajanlarla birlikte uygulanmamalıdır. Özellikle trastuzumab gibi uzun yarılanma ömrü olan diğer kardiyotoksik ajanlarla tedavi durdurulduktan sonra bile antrasiklin alan hastalarda, kardiyotoksisite gelişme riski belirgin olarak artmıştır. Trastuzumabm yarılanma ömrü, yaklaşık 28,5 gündür ve dolaşımda 24 haftaya kadar kalabilir. Bu nedenle, hekimlerin mümkünse trastuzumab tedavisini sonlandırdıktan 24 hafta sonrasına kadar antrasiklin tedavisinden kaçınması gereklidir. Bu süre bitmeden

antrasiklinlerin kullanılması durumunda, kardiyak fonksiyonun dikkatli bir şekilde izlenmesi önerilir.

Yüksek kümülatif dozlar alan hastalarda ve risk faktörleri bulunan hastalarda kardiyak fonksiyon dikkatli bir şekilde izlenmelidir. Ancak, doksorubisin ile kardiyotoksisite, kardiyak risk faktörleri mevcut olsun veya olmasın daha düşük kümülatif dozlarda da oluşabilir.

Çocuklar ve ergenler doksorubisin uygulamasını takiben gecikmiş kardiyotoksisite gelişmesi bakımından daha yüksek risk altındadırlar. Kadınlardaki risk erkeklerden daha fazla olabilir. Bu etkiyi izlemek için periyodik olarak kardiyak değerlendirmeler ile takip önerilir.

Doksorubisinin ve diğer antrasiklinlerin veya antrasenediyonların toksisitesinin aditif olması muhtemeldir.

Hematolojik Toksisite

Doksorubisin miyelosüpresyon oluşturabilir. Diferansiyel beyaz kan hücresi (WBC) sayımları dahil hematolojik incelemeler, doksorubisin ile tedavinin her siklusundan önce ve her siklus sırasında değerlendirilmelidir. Doza bağımlı, geri dönüşlü lökopeni ve/veya granülositopeni (nötropeni), doksorubisin hematolojik toksisitesinin en belirgin klinik tablosudur ve bu ilacın en yaygın akut doz sınırlayıcı toksisitesidir. Lökopeni ve nötropeni, genel olarak ilaç uygulamasından sonraki 10. ve 14. günler arasında en alt düzeye düşmektedir; olguların çoğunda 21. gün itibariyle beyaz kan hücresi/nötrofıl sayımları normale dönmektedir. Trombositopeni ve anemi de oluşabilir. Şiddetli miyelosupresyonun klinik sonuçları arasında, ateş, enfeksiyonlar, sepsis/septisemi, septik şok, hemoraji, doku hipoksisi veya ölüm bulunur.

İkincil Lösemi

Antrasiklinlerle tedavi edilen hastalarda pre-lösemik fazı içeren veya içermeyen sekonder lösemi, bildirilmiştir. Sekonder lösemi, bu gibi ilaçlar, DNA’da hasar oluşturan antineoplastik ajanlarla kombinasyon halinde kullanıldığında, hastalar daha önceden sitotoksik ilaçlarla ağır bir şekilde tedavi edildiklerinde veya antrasiklinlerin dozları yükseltildiğinde daha yaygındır. Bu lösemilerin latans dönemi 1 ile 3 yıl arasında değişebilir.

Gastrointestinal

Doksorubisin emetoj eniktir. Genellikle ilacın uygulanmasından sonra erken dönemde mukozit/stomatit görülür ve eğer şiddetli ise birkaç gün içerisinde mukozal ülserasyonlara kadar ilerleyebilir. Çoğu hastada bu advers olay tedavinin üçüncü haftasında iyileşir.

Doksorubisin ve sitarabin dahil olmak üzere, polikemoterapi ile üç ardışık gün boyunca tedavi edilen lenfatik olmayan akut lösemi hastalarında, kolon ülserasyonu veya nekrozuna rastlanabilir. Bu olaylar kanama veya enfeksiyonların ortaya çıkması nedeniyle ölümle sonuçlanabilir.

Karsinogenez. Mutasenez ve Doğurganlığın Bozulması

Doksorubisinin, in vitro ve in vivo testlerde genotoksik ve mutajenik olduğu gösterilmiştir.

Doksorubisin, kadınlarda ilaç uygulaması süresince infertiliteye neden olabilir. Doksorubisin, amenoreye neden olabilir. Prematür menopoz oluşabilse de tedavinin sonlandırılmasından sonra ovülasyonun ve menstruasyonun geri geldiği görülmektedir.

Doksorubisin mutajeniktir ve insan spermatozoasında kromozom hasarına neden olabilir. Oligospermi veya azoospermi kalıcı olabilir, ancak sperm sayılarının bazı durumlarda normal seviyelere geri döndüğü bildirilmiştir. Bu durum, tedavinin sonlanmasından birkaç yıl sonra gerçekleşebilir. Doksorubisin tedavisi alan erkekler, etkili doğum kontrolü yöntemlerini kullanmalıdır.

Henatik fonksiyonlar

Doksorubisinin eliminasyonunun ana yolu, hepatobiliyer sistemdir. Doksorubisin ile tedavi öncesinde ve süresince serum toplam bilirubini değerlendirilmelidir. Yükselmiş bilirubin değerleri bulunan hastalarda, genel toksisite artabilir, ilacın klerensi yavaşlayabilir. Bu hastalarda daha düşük dozlar önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve Uygulama Şekli). Ağır hepatik bozukluğu bulunan hastalar, doksorubisin kullanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Diğer

Doksorubisin, diğer anti-kanser tedavilerin toksisitesini potensiyalize edebilir. Siklofosfamid ile indüklenen hemorajik sistitin alevlendiği ve 6-merkaptopurin hepatotoksisitesinde artış olduğu bildirilmiştir. Radyasyon ile indüklenen toksisiteler de (miyokardiyum, mukoza, deri ve karaciğer) bildirilmiştir.

Diğer sitotoksik ajanlar gibi, doksorubisin kullanımı ile de çok nadiren tromboflebit ve pulmoner emboli dahil tromboembolik olaylar (bazı durumlarda ölümcül) bildirilmiştir.

Enjeksiyon Bölgesindeki Etkileri

Küçük bir damardan yapılan enjeksiyon sonucu veya aynı venden yapılan tekrarlanan enjeksiyonlar sonucu fleboskleroz meydana gelebilir.

Ekstravazasvon

İntravenöz enjeksiyon esnasında doksorubisinin ekstravazasyonu lokal ağrıya, ciddi doku lezyonlarma (vezikasyon, şiddetli selülit) ve nekroza neden olur. Doksorubisin’in intravenöz uygulanması esnasında ekstravazasyona ilişkin semptom ve bulgular görüldüğü takdirde infuzyon derhal durdurulmalıdır.

Tümör-Lizis Sendromu

Doksorubisin, neoplastik hücrelerin ilaçla indüklenen hızlı lizisine (tümör-lizis sendromu) eşlik eden yaygın pürin katabolizmasının bir sonucu olarak hiperürisemiyi indükleyebilir. Kan ürik asit seviyeleri, potasyum, kalsiyum fosfat ve kreatinin, ilk tedavi sonrasında değerlendirilmelidir. Hidrasyon, idrar alkalinizasyonu ve hiperürisemiyi önlemek üzere allopurinol ile profılaksi, tümör lizis sendromunun potansiyel komplikasyonlarını asgariye indirebilir.

Aşılamalar

Doksorubisin dahil kemoterapötik ajanlarla immünitesi zayıflamış olan hastalarda canlı veya canlılığı azaltılmış aşıların uygulanması, ciddi veya ölümcül enfeksiyonlara neden olabilir. Doksorubisin alan hastalarda canlı bir aşı ile aşılamadan kaçınılmalıdır. Ölü veya inaktive edilmiş aşılar uygulanabilir, ancak bu gibi aşılara verilen yanıt azalabilir.

Diğer Uygulama Şekillerine ilişkin İlave Uyarılar ve Önlemler:

intravezikal yol: Doksorubisinin intravezikal yolla uygulanması kimyasal sistit semptomlarına (dizüri, poliüri, noktüri, strangüri, hematüri, mesane huzursuzluğu, mesane duvarının nekrozu gibi) ve mesane konstriksiyonuna neden olabilir. Kateterizasyondan kaynaklanan problemlere (örn. Masiv intravezikal tümörlerden kaynaklanan üretral obstrüksiyon) son derece dikkat edilmelidir.

Bu ürün her bir flakonda yardımcı madde olarak 250 mg laktoz monohidrat içerir ancak uygulama yolu nedeniyle herhangi bir uyarı gerektirmez.

Bu ürün her bir flakonda yardımcı madde olarak 5 mg metil paraben içerir. Metil paraben alerjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) ve olağanüstü olan bronkospazma sebebiyet verebilir.

DOXORUBICIN diğer ilaçlarla etkileşimi

DOXORUBICIN ile birlikte başka ilaçlarda kullanıyorsanız diğer ilaçlarla nasıl bir etkileşime girdiğini okuyun.