BORCADE İstenmeyen etkileri

BORCADE İstenmeyen etkiler

BORCADE 3.5 mg IV enjeksiyonluk çözelti için liyofilize toz içeren flakon

in çoğu hafif - orta şiddetteydi ve bu olaylar tedavi boyunca gözlenmiştir. BORCADE (intravenöz enjeksiyonla uygulanan) tedavisi almaktayken ortostatik hipotansiyon gelişen hastalarda, BORCADE tedavisinden önce ortostatik hipotansiyon öyküsü bulunmuyordu. Hastaların çoğunda ortostatik hipotansiyonun tedavi edilmesi gerekmişti. Ortostatik hipotansiyonlu hastaların küçük bir bölümünde senkop görülmüştür. Ortostatik/postüral hipotansiyon BORCADE’nin bolus infüzyonuyla doğrudan ilişkisi yoktur. Muhtemel bir komponenti otonomik nöropati olsa da bu olayın mekanizması bilinmemektedir. Otonomik nöropati bortezomib uygulanmasıyla ilişkili olabilir veya bortezomib uygulanması altta yatan diyabetik ya da amiloidotik nöropatiyi alevlendirebilir. Hipotansiyon ile bağlantılı olduğu bilinen ilaçlan kullanan hastaların veya tekrarlayan diyare ya da kusmaya bağlı dehidrate olan hastaların tedavisi sırasında dikkatli davranılmalıdır. Ortostatik/postüral hipotansiyon tedavisi, antihipertansif ilaç tedavilerinin ayarlanmasını, hidratasyonu ve mineralokortikoidler ve/veya sempatomimetiklerin uygulanmasını içerebilir. Baş dönmesi, göz kararması, bayılma gibi semptomları olan hastalar tıbbi yardım almaları konusunda bilgilendirilmelidirler.

Posterior Reversible Ensefalopati Sendromu (PRES):

BORCADE alan hastalarda Posterior Reversible Ensefalopati Sendromu rapor edilmiştir. Posterior Reversible Ensefalopati Sendromu nadir, sıklıkla geri dönüşümlü ve nöbet, hipertansiyon, baş ağrısı, letarji, konfüzyon, körlük, diğer görsel ve nörolojik bozukluklar ile ortaya çıkan nörolojik bir rahatsızlıktır. Teşhisin doğrulanmasında beyin görüntüleme için, tercihen MRI (Magnetik Rezonans Görüntüleme) kullanılmaktadır. Posterior Reversible Ensefalopati Sendromu görülen hastalarda BORCADE tedavisi kesilmelidir.

Kalp yetmezliği:

Bortezomib tedavisi sırasında akut konjestif kalp yetmezliğinin geliştiği ya da ağırlaştığı ve/veya yeni sol ventrikül enjeksiyon fraksiyonunda azalma başlangıcı bildirilmiştir.

Faz 3 randomize kontrollü karşılaştırmalı çalışmada BORCADE (intravenöz olarak enjekte edilen) grubundaki kalp yetmezliği sıklığı deksametazon grubunda görülenlerle benzer bulunmuştur. Sıvı retansiyonu kalp yetmezliğinin işaret ve semptomları açısından predispozan faktör olabilir. Kalp hastalığı açısından risk faktörü olan hastalar veya mevcut kalp hastalığı olanlar yakından izlenmelidir.

Elektrokardiyografik araştırmalar:

Klinik araştırmalarda, izole olgularda QT-aralığında uzama saptanmıştır; nedensellik ilişkisi saptanamamıştır.

Pulmoner bozukluklar:

BORCADE kullanan hastalarda pnömonit, interstisyel pnömoni, akciğer filtrasyonu, Akut Respiratuar Distres Sendromu (ARDS) gibi etiyolojisi bilinmeyen akut diffüz infiltratif pulmoner hastalık seyrek olarak bildirilmiştir (bkz bölüm 4.8). Bu olayların bazıları ölümcül olmuştur. Ek tanı testleri belirlemek ve temel olarak potansiyel tedavi sonrası akciğer değişikliklerini değerlendirmek için tedavi öncesi göğüs grafisi önerilir.

Yeni veya kötüleşen pulmoner semptomlar (örn: öksürük, dispne) görüldüğünde hızla tanıya yönelik değerlendirme yapılmalıdır ve hastalar uygun şekilde tedavi edilmelidir. BORCADE tedavisine devam etmeden önce yarar/risk oranı değerlendirilmelidir.

Bir klinik çalışmada, relaps olmuş akut myelojenik lösemi için 24 saatlik infüzyon ile verilen yüksek doz sitarabin (günde 2 mg/m2) ile birlikte daunombisin ve BORCADE verilen her iki hasta, tedavinin erken döneminde ARDS nedeniyle ölmüş ve çalışma sonlandırılmıştır. Bu yüzden, bu spesifik tedavinin 24 saatlik yüksek doz sitarabin(günde 2 mg/m2) infüzyonu ile eş zamanlı uygulanması tavsiye edilmemektedir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Multipl miyelom hastalarında renal komplikasyonlara sık rastlanır. Böbrek yetmezliği olan hastalar yakından takip edilmelidirler (bkz bölüm 4.2 ve 5.2)

Karaciğer yetmezliği:

Bortezomib karaciğer enzimleri tarafından metabolize edilir. Orta şiddette ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda bortezomib maruziyeti artmıştır. Bu hastalar azaltılmış dozda BORCADE ile tedavi edilmelidir ve toksisiteler açısından yakından izlenmelidir (bkz bölüm 4.2 ve 5.2)

Hepatik olaylar:

Birlikte çoklu ilaç tedavisi gören hastalarda ve altta yatan ciddi medikal bozuklukların olduğu hastalarda seyrek karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir. Bildirilen diğer hepatik olaylar karaciğer enzimlerinde artma, hiperbiluribinemi ve hepatiti içermektedir. Bu değişiklikler BORCADE tedavisinin kesilmesi ile birlikte geri dönüşümlü olabilir (bkz bölüm 4.8).

Tümör lizis sendromu:

Bortezomibin sitotoksik bir ajan olması ve malign hücreleri hızla öldürebilmesi nedeniyle, tümör lizis sendromu komplikasyonları ortaya çıkabilir. Tümör lizis sendromu riski taşıyan hastalar, tedaviden önce yüksek tümör yükü olan hastalardır. Bu hastalar yakından izlenmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Birlikte uygulanan ilaçlar:

Bortezomib güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle kombinasyon halinde verildiğinde hastalar yakından izlenmelidir. Bortezomib CYP3A4 veya CYP2C19 substratlarıyla kombine edildiğinde dikkatli olunmalıdır (bkz bölüm 4.5).

Normal karaciğer fonksiyonları doğrulanmak ve oral antidiyabetik kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Potansiyel immunokompleks aracılı reaksiyonlar:

Semm hastalığı tipi reaksiyonlar, döküntü ile birlikte poliartrit ve proliferatif glomerülonefrit gibi potansiyel immünokompleks aracılı reaksiyonlar seyrek rapor edilmiştir. Ciddi reaksiyonlarla karşılaşılması durumunda bortezomib kullanımı kesilmelidir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan az sodyum ihtiva eder, hiçbir olumsuz etki gözlenmez.

BORCADE sorbitol içerir. Nadir kalıtımsal früktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

In vitro çalışmalar bortezomibin sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri olan 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4’ün zayıf bir inhibitörü olduğunu göstermektedir. CYP2D6’nın bortezomibin metabolizmasına olan katılımının sınırlı (%7) olmasına dayanarak, CYP2D6 zayıf metabolize edici fenotipinin bortezomibin genel dispozisyonunu etkilemesi beklenmemektedir.

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışması 12 hastadan elde edilen veriler temelinde bortezomibin EAA değerinde %35’lik bir ortalama artış meydana geldiğini ortaya koymuştur (CI%90 [1,032-1,772]). Dolayısıyla, bortezomib güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle (örneğin ketokonazol ve ritonavir) kombinasyon halinde verildiğinde hastalar yakından izlenmelidir.

Güçlü bir CYP2C19 inhibitörü olan omeprazolün etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, 17 hastadan elde edilen veriler temelinde, bortezomibin farmakokinetiği üzerinde hiçbir anlamlı etki söz konusu değildi.

BORCADE’nin farmakokinetiğine, güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisinin etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, 6 hastadan elde edilen veriler temelinde bortezomibin EAA değerinde %45’lik bir azalma meydana geldiği gösterilmiştir. Bu nedenle BORCADE ile güçlü CYP3A4 indükleyicilerin birlikte kullanımı, etkinlikte azalmaya neden olabileceğinden önerilmemektedir. CYP3A4 indükleyicilere örnek olarak

rifampisin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital ve St. John’s Wort (san kantaron) gösterilebilir.

Aynı ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, daha zayıf bir CYP3A4 indükleyicisi olan deksametazonun etkisi de değerlendirilmiştir. 7 hastadan elde edilen veriler temelinde, bortezomibin farmakokinetiği üzerinde hiçbir anlamlı etki söz konusu değildi.

Melfalan-prednizonun BORCADE üzerindeki etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışması 21 hastadan elde edilen veriler temelinde bortezomibin ortalama EAA değerinde %17’lik bir artış meydana geldiğini ortaya koymuştur. Bu, klinik açıdan anlamlı kabul edilmemektedir.

Klinik çalışmalar sırasında, oral hipoglisemik ilaçlar kullanan diyabetik hastalarda yaygın olmayan bir şekilde hipoglisemi ve yaygın bir şekilde hiperglisemi bildirilmiştir. BORCADE tedavisi sırasında oral antidiyabetik ajanlar kullanan hastalarda kan glukoz düzeylerinin yakından izlenmesi ve antidiyabetik ilaçlarının dozunun ayarlanması gerekli olabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelikte bortezomibe mamz kalmayla ilgili klinik bir veri bulunmamaktadır. Hastalara, gebeliği önlemek için etkili kontraseptif önlemler kullanmaları öğütlenmelidir. BORCADE’yi kullanırken veya tedaviden 3 ay sonrasına kadar hem erkek hem de kadın hastalar doğum kontrolüyle ilgili tüm önlemleri aldıklarından emin olmalıdırlar.

Gebelik dönemi

Bortezomibin teratojenik potansiyeli tam olarak araştırılmamıştır.

Klinik dışı çalışmalarda bortezomibin sıçan ve tavşanlarda maternal olarak tolere edilebilen en yüksek dozlarında embriyonal/fötal gelişim üzerinde bir etkisi olmamıştır. Bortezomibin doğum ve doğum sonrası gelişim üzerindeki etkilerini araştıran hayvan çalışmaları yapılmamıştır (bkz bölüm 5.3). BORCADE, hastanın klinik dummu BORCADE ile tedaviyi gerekli kılmıyorsa gebelik döneminde kullanılmamalıdır. BORCADE’nin gebelik sırasında kullanılması ya da hastanın bu ilacı kullanırken gebe kalması durumunda, hastanın fötüs için söz konusu olan potansiyel tehlikeler konusunda bilgilendirilmesi gereklidir.

Laktasyon dönemi

Bortezomibin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Anne sütüyle beslenen bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli bulunması nedeniyle, kadın hastalara BORCADE ile tedavi sırasında bebeklerini emzirmemeleri öğütlenmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

BORCADE ile fertilite çalışmaları yapılmamıştır (bkz Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BORCADE’in araç ve makine kullanımı üzerinde orta dereceli etkileri olabilir. BORCADE çok yaygın olarak bitkinlik, yaygın olarak baş dönmesi, yaygın olmayan bir sıklıkla senkopla ve yaygın olarak ortostatik/postural hipotansiyon ya da bulanık görme ile bağlantılı olabilir. Bu nedenle hastalar otomobil ya da makine kullandıklarında dikkatli davranmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

BORCADE ile tedavi sırasında en yaygın bildirilen advers etkiler bulantı, diyare, konstipasyon, kusma, halsizlik/yorgunluk, pireksi, trombositopeni, anemi, nötropeni, periferal nöropati (duyusal nöropati dahil), baş ağrısı, parestezi, iştah azalması, dispne, döküntü, herpes zoster ve miyalji olmuştur.

BORCADE ile tedavi sırasında yaygın olmayan bir şekilde bildirilen ciddi advers etkiler arasında kalp yetmezliği, tümör lizis sendromu, pulmoner hipertansiyon, Geri dönüşümlü Posterior Lökoensefalopati sendromu, akut diffüz pulmoner hastalıklar ve nadiren de otonom nöropati bulunmaktadır.

Aşağıda sıralana istenmeyen etkiler araştırmacılarca BORCADE ile nedensellik ilişkisi olarak ilişkili ya da ilişkili olması muhtemel olarak değerlendirilenlerdir. Advers etkiler 2.606’sı 1,3 mg/m2 dozda BORCADE ile tedavi uygulanan 3.628 hastalık entegre bir veri setinden alınmıştır. BORCADE uygulanan bu 2.606 hastanın dağılımı aşağıdaki şekildedir: 1

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Herpes zoster (vücuda yayılmış ve oftalmik dahil), pnömoni*, herpes

İyi ve kötü huylu tümörler (Kistler ve Polipler dahil)

Yaygın olmayan: Malign neoplazm

Seyrek: Plazmasitik lösemi, renal hücreli karsinoma, kitle, mikozis fungoides,

benin neoplazm Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Trombositopeni1, nötropeni1, anemi1, lökopeni1

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipersensitivite1

Seyrek: Anafilaktik şok, tip-III immün-kompleks aracılı reaksiyon

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipertiroidizm1, düzensiz antidiüretik hormon (ADH) sekresyonu

Seyrek: Cushing sendromu1, hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah azalması

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın: Mizaçta değişiklik*, anksiyete bozukluğu*, uyku bozukluğu*

Sinir Sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Periferik nöropati*, periferik sensör nöropati, disestezi*, nöralji*

Kulak ve içkulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo*

Yaygın olmayan: İşitmede bozulma (sağırlık dahil sağırlığa kadar olan), disakuzi*,

tinnitus*, kulakta rahatsızlık hissi*

Seyrek: Kulak kanaması, kulak hastalıkları

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Kalp yetmezliği*, taşikardi*

Yaygın olmayan: Kardiyopulmoner arest*, kalp fibrilasyonu (atriyal fibrilasyon dahil),

aritmi*, çarpıntı, anjina pektoris, perikardit, kardiyomiyopati*, ventiküler disfonksiyon*, bradikardi

mitral kapak yetersizliği, sinüs aresti

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon*, ortostatik hipotansiyon, hipertansiyon*

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne*, buran kanaması, üst/alt solunum yolu enfeksiyonu*, öksürük*

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Kusma, diyare*, mide bulantısı, konstipasyon, karın ağrısı (mide-

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Hepatik enzim anormalliği*

Yaygın olmayan: Hepatotoksisite (karaciğer hastalığı dahil), hepatit*, kolestaz

Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, Budd-Chiari sendromu,

karaciğer kanaması, kolelithiyazis

Deri ve deri-alü doku hastalıkları

Çok yaygın: Döküntü*

deri hastalığı

Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Kas-iskelet ağrısı*

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Renal bozukluk*, kronik böbrek yetmezliği*

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Vajinal kanama, genital ağrı* erektil disfonksiyon, testis hastalığı*

Konjenital ve kalıtımsal/genetik hastalıklar

Seyrek: Aplazi, gastrointestinal malformasyon, ihtiyozis

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Pireksi*, yorgunluk, asteni

Ölüm (ani ölüm dahil), genel fiziki durumda kötüleşme*, yüzde ödem*, göğüste ağrı, mukozal bozukluk*, yürüme bozukluğu, üşüme, ekstravazasyon*, kateterle ilişkili komplikasyonlar*, susama, göğüste rahatsızlık hissi, vücut sıcaklığının değiştiğini hissetme*, enjeksiyon yerinde ağrı*

Yaygın olmayan:

Seyrek:

Enjeksiyon yerinde hemoraji* herni*, enjeksiyon yerinde filebit*, yara iyileşmesinde gecikme, enflamasyon, gerginlik, ülser, iritabilite, kardiyak olmayan göğüs ağrısı, kateter bölgesinde ağrı, yabancı cisim varmış hissi

Araştırmalar

Yaygın:

Yaygın olmayan: Seyrek:

Kiloda azalma

Hiperbilirubinemi*, vücut ağırlığında artış, C-reaktif proteinde artma Megakoryasit sayısında azalma, PO2 artışı, kan bikarbonatında azalma, kan kreatininde artış*, elektrokardiyografide anormallikler, INR anormalleşmesi, beta 2 mikroglobulin düzeylerinde yükselme, kan kreatininde azalma, sitomegalovirüs testinde pozitifleşme, mide pH’sında azalma, trombosit agregasyonunda artış, troponin I düzeyinde yükselme, kan testosteron düzeyinde azalma, idrarda protein pozitifliği, serum ferritin düzeyinde yükselme, idrar pH’sında yükselme, idrar pH’ında yükselme

Yaralanma ve zehirlenmeler

Yaygın olmayan: Düşme, kontüzyon

Seyrek: Kafatası kırığı, transfüzyon reaksiyonu, sertlikler*, yüzde yaralanma,

eklem yaralanması, laserasyon, işleme bağlı ağrı, radyasyon yaralanması

Cerrahi ve tıbbi prosedürler

Seyrek: Makrofaj aktivasyonu

* MedDRA terminolojisine göre birden fazla yerde sınıflandırılmış

# Pazarlama sonrası görülen advers reaksiyon

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması:

Herpes zoster virüsü reaktivasyonu:

Vc+M+P kolundaki hastalann %26’sına antiviral profilaksi uygulanmıştır. Vc+M+P tedavisi grubundaki antiviral profilaksi almamış hastalar için herpes zoster insidansı %17 iken, antiviral profilaksi almış olan hastalarda insidans %3 olmuştur.

Subkütan yoldan uygulanan ile intravenöz yoldan tek ajan olarak kullandan BORCADE’nin güvenlilik profilinde hatırı sayılır farklılıklar:

Faz 3 çalışmasında subkütan yoldan BORCADE alan hastalarda tedaviyle ilişkili evre 3 ve daha şiddetli advers reaksiyonların toplam sıklığı BORCADE’nin intravenöz yoldan uygulandığı hastalardakine göre %13 azalmış; tedaviyi bırakma sıklığı da %5 daha az olmuştur. Subkütan uygulamanın yapıldığı grupta diyare, gastrointestinal ve abdominal ağn, astenik durumlar, üst solunum yolu enfeksiyonu ve periferik nöropatinin toplam sıklığı, intravenöz uygulamanın yapıldığı graptakinden % 12-15 kadar daha az olmuştur. Buna ek olarak subkütan uygulamanın yapıldığı grupta intravenöz yoldan uygulama yapılan gruba kıyasla evre 3 ya da daha şiddetli periferik nöropati oram %10 ve periferik nöropati nedeniyle tedaviyi bırakma oram da %8 daha az olmuştur.

Subkütan uygulama yapılan hastaların %6’sında çoğunlukla kızarıklık olmak üzere yerel bir advers reaksiyon görülmüştür. Vakalarda ortalama 6 günde düzelme görülmüş, iki hastada doz ayarlanması gerekmiştir. Hastaların ikisinde yani %1’inde (kaşıntı olan 1 vaka ile kızarıklık olan bir vakada) reaksiyonlar şiddetliydi.

Subkütan uygulama yapılan hastalarda tedavi sırasında ölüm oram %5 iken, intravenöz uygulamanın yapıldığı grupta bu oran %7 olmuştur. Progresif hastalık nedeniyle ölüm subkütan uygulama yapılan hastalarda %18 iken, intravenöz uygulamanın yapıldığı grupta bu oran %9 olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

BORCADE doz aşımı

fazla dozda BORCADE kullandıysanız doz aşımı bölümünü okuyun ve doktorunuza başvurun.