AFINITOR Diğer ilaçlarla etkileşimi

AFINITOR Diğer ilaçlarla etkileşimi

AFINITOR 10 mg 30 tablet

Böbrek yetmezliği olayları:

4.8. İstenmeyen etkiler

; aynca bkz. Laboratuar testleri ve takip). Bu nedenle özellikle böbrek fonksiyonunu olumsuz etkileyecek ek risk faktörleri olan hastalarda böbrek fonksiyonlarının takibi önerilmektedir.

Pulmoner emboli:

Pulmoner emboli bildirilmiş ve beliren bir güvenlilik konusu olarak gözlenmiştir.

Laboratuar testleri ve takip Böbrek fonksiyonu:

Klinik çalışmalarda, serum kreatinin düzeyinde genellikle hafif şiddette yükselme ve proteinüri bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). AFINITOR tedavisi başlatılmadan önce ya da başlatıldıktan sonra düzenli olarak, kan üre nitrojeni (BUN), üriner protein ya da serum kreatinin düzeyi ölçümleri de dahil olmak üzere böbrek fonksiyonunun takibi önerilmektedir.

Kan glukozu:

Klinik çalışmalarda hiperglisemi, hiperlipidemi ve hipertrigliseridemi bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Hiperglisemi vakalannın büyük kısmı, AFINITOR almadan önce anormal açlık glukoz düzeyi bulunan hastalarda meydana gelmiştir. AFINITOR tedavisi başlatılmadan önce ya da başlatıldıktan sonra düzenli olarak açlık serum glukoz düzeyinin takip edilmesi önerilmektedir. Bir hastada AFINITOR tedavisi başlatılmadan önce optimal glisemik kontrol sağlanmalıdır.

Hematolojik parametreler:

Klinik çalışmalarda haemoglobin, lenfosit, nötrofıl ve trombosit düzeylerinde azalma bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). AFINITOR tedavisi başlatılmadan önce ya da başlatıldıktan sonra düzenli olarak tam kan sayımı takibi önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Everolimusa maruziyet, hafif şiddette (Child-Pugh A), orta şiddette (Child-Pugh B) ve şiddetli (Child-Pugh C) karaciğer bozukluğu olan hastalarda artış göstermiştir (bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

ve bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Yara iyileşmesi komplikasyonlan:

Yara iyileşmesinde bozulma AFINITOR’u da içeren rapamisin yan ürünlerine ait bir sınıf etkisidir. Ameliyat tarihine yakın bir periyotta AFINITOR’un kullanımı konusunda dikkatli olunmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Everolimus CYP3A4’ün bir substratı ve çoklu ilaç atım pompası P-glikoproteinin (PgP) orta düzeyde bir substratı ve inhibitörüdür. Everolimusun emilim ve takip eden eliminasyonu, CYP3A4 ve/veya PgP’yi etkileyen ürünlerden etkilenebilir. Bu nedenle CYP3A4 ve/veya çoklu ilaç atım pompası P-glikoprotein (PgP) inhibitörleri ile eşzamanlı uygulamadan kaçınılmalıdır. Orta derecede güçlü CYP3A4 ve/veya PgP inhibitörü veya indükleyicisi ile eş zamanlı uygulamadan kaçınılamazsa, AFINITOR için öngörülen eğri altı alan (EAA) değerine göre doz ayarlamalan dikkate alınmalıdır.

Güçlü CYP3A4 inhibitörü ile eşzamanlı tedavi everolimus plazma konsantrasyonlarında önemli ölçüde artışla sonuçlanmaktadır. Bu durumda doz uygulaması tavsiyelerine izin verecek yeterli veri mevcut değildir. Bu nedenle, AFINITOR ve güçlü inhibitörlerin eş zamanlı tedavisi önerilmemektedir.

AFINITOR, ilaç etkileşimleri potansiyeli nedeniyle, dar bir terapötik indekse sahip oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratlan ile kombinasyon halinde alınırken dikkatli olunmalıdır. Eğer AFINITOR dar bir terapötik indekse sahip oral yoldan uygulanan CYP3 A4 substratlan ile birlikte alınıyorsa, hasta, oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratının ürün bilgisinde tarif edilmiş istenmeyen etkiler açısından takip edilmelidir.

İn vitro olarak everolimus, CYP3A4’ün kompetitif inhibitörü ve CYP2D6’nın karışık bir inhibitörüdür.

Bilinen ve teorik olarak seçilmiş CYP3A4 ve PgP’nin inhibitör ve indükleyicileri ile ilgili etkileşimleri aşağıda listelenmektedir.

Everolimusun kan konsantrasyonlarını arttırabilecek CYP3A4 ve PgP inhibitörleri:

CYP3A4 ya da PgP inhibitörleri olan maddeler everolimus metabolizmasının hızını veya bağırsak hücrelerinden everolimusun dışan atılma oranını düşürebilir böylece everolimusun kandaki konsantrasyonunu arttırabilir.

Güçlü CYP3A4 ya da PgP inhibitörleri ile yapılan eşzamanlı tedavilerden (Örn: ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, nefazodon, atazanavir, sakinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, klaritromisin ve telitromisin) mümkün olduğu durumlarda kaçınılmalıdır. Ketokonazol maddesi dışındakilerle etkileşimi çalışılmamış olup eş zamanlı tedavilerde everolimus konsantrasyonunda büyük bir artış beklenmektedir.

Ketokonazol (güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ve PgP inhibitörü) ile birlikte uygulandığında, everolimusa maruziyet oranlannda anlamlı bir artış (Cmaks ve EAA sırasıyla 4.1 (2.6-7.0) ve

15.3 (aralık 11.2-22.5) kat artmıştır) gözlenmiştir.

Orta derecede güçlü CYP3 A4 inhibitörleri veya PgP inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımından kaçınılamadığı durumlarda dikkatli olunmalıdır. Hastalar orta derecede güçlü bir CYP3A4 veya PgP inhibitörünün eş zamanlı uygulamasını gerektiriyorsa, dozun günde 5 mg veya gün aşırı 5 mg’a azaltılması düşünülebilir. Ancak, bu doz ayarlaması ile ilgili klinik veri mevcut değildir. Gönüllüler arası çeşitlilik nedeniyle önerilen doz ayarlamalan tüm bireylerde optimum düzeyde olmayabilir, bu nedenle yan etkilerin yakından takip edilmesi önerilmektedir.

Eritromisin (Orta düzeyde CYP3A4 inhibitörü ve PgP inhibitörü; Cmaks ve EAA sırasıyla

2.0 (aralık 0.9-3.5) ve 4A(aralık 2.0-12.6) kat artmıştır).

Verapamil (Orta düzeyde CYP3A4 inhibitörü ve PgP inhibitörü; Cmaks ve EAA sırasıyla

2.3 (aralık 1.3-3.8) ve 3.5 (aralık 2.2-6.3) kat artmıştır).

Siklosporin (Orta düzeyde CYP3A4 substratı ve PgP inhibitörü; Cmaks ve EAA sırasıyla

1.8 (aralık 1.3-2.6) ve 2.7 (aralık 1.5-4.7) kat artmıştır).

Everolimusun kandaki düzeylerini arttırdığı bilinen diğer orta düzeyli CYP3A4 ya da PgP inhibitörleri, antifungal ajanlar (örn: flukonazol) ve kalsiyum kanalı blokerleri (örn: diltiazem), amprenavir, fosamprenavir ve aprepitanttır.

Everolimus tedavisi sırasında, sitokrom P450 ve PgP’yi etkilediği bilinen greyfurt, greyfurt suyu, tropikal yıldız meyva, turunç (Seville orange) ve CYP3A4 veya PgP’yi etkileyen diğer yiyeceklerden kaçınılmalıdır.

CYP3A4 ve/veya PgP substratlannın varlığında veya yokluğunda uygulandığında, günde bir kez 10 mg veya 5 mg’lık dozla tedaviyi takiben everolimus Cmin değerinde herhangi bir farklılık belirgin olmamıştır.

PgP inhibitörleri varlığı veya yokluğunda zayıf CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı olarak uygulanması 10 mg veya 5 mg’lık doz rejimi ile tedaviyi takiben everolimus Cmin değerinde belirgin bir etkiye sahip bulunmamıştır.

Everolimusun kan konsantrasyonlarını azaltabilecek CYP3A4 ve PgP indükleyicileri:

CYP3A4 ya da PgP aktivitesini indükleyen maddeler, everolimus metabolizmasını ya da everolimusun bağırsak hücrelerinden atılmasını hızlandırarak everolimusun kandaki konsantrasyonlarını düşürebilir.

Güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Hastada güçlü bir CYP3A4 indükleyicisinin kullanılması gerekiyorsa, AFINITOR dozunda indükleyicinin başlatılmasından sonra 4. ve 8. günde uygulanan 5 mg’lık artışlarla, günde 10 mg’dan günde 20 mg’a bir artış düşünülmelidir. AFINITOR’un bu dozunun EAA’nın indükleyiciler olmadan gözlenen aralığa getireceği öngörülmektedir. Ancak, bu doz ayarlaması ile elde edilen herhangi bir klinik veri mevcut değildir. İndükleyici ile tedavi bırakılırsa, AFINITOR dozu eş zamanlı uygulamanın başlangıcından önce kullanılan doza döndürülmelidir.

8 gün boyunca günde 600 mg rifampisin (bir CYP3A4 ve PgP indükleyicisi) ile ön tedavi uygulanmış sağlıklı gönüllülere, tek doz everolimus uygulandığında, everolimusun oral doz klerensi 3-kat artmış, Cmaks ve EAA sırasıyla % 58 (aralık %10-70) ve % 63 (aralık %0-80) azalmıştır.

Everolimus metabolizmasını hızlandıran ve eveolimusun kandaki düzeylerini düşüren diğer CYP3A4 indükleyici ajanlar; rifabutin, sarı kantaron (St. John’s Wort (Hypericum perforatum)), antikonvülsanlar (örn: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin) ve anti HIV ajanlarıdır (örn: efavirenz, nevirapin).

Sarı kantaron (Hypericum perforatum) içeren preparatlar everolimus ile tedavi sırasında kullanılmamalıdır.

Diğer güçlü CYP3A4 indükleyicileri: Kortikosteroidler (örn: deksametazon, prednizon, prednizolon.)

Plazma konsantrasyonları everolimus tarafından değiştirilebilecek ilaçlar:

İn vitro bulgulara göre 10 mg’lık oral dozlardan sonra elde edilen sistemik konsantrasyonların PgP, CYP3A4 ve CYP2D6 inhibisyonu yapması olası değildir. Ancak, bağırsaklardaki CYP3A4 ve PgP inhibisyonu hariç tutulamaz; böylece everolimus CYP3A4 ve/veya PgP substratlan olan eş zamanlı uygulanan ilaçlann biyoyararlanımını etkileyebilir.

Everolimus ve depo oktreotidin eşzamanlı olarak uygulanması, oktreotid Cmin değerini 1.47’lik (% 90 GA: 1.32 ila 1.64) geometrik ortalama oranıyla (everolimus/plasebo) artırmış olup, bu durumun ilerlemiş nöroendokrin tümörleri olan hastalarda everolimusa etkililik yanıtı üzerinde klinik olarak anlamlı etkilerinin olması muhtemel değildir.

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada, bir oral midazolam dozunun everolimusla eşzamanlı uygulanması midazolam Cmaks’ında %25’lik bir artışa ve midazolam AUC(o-sons)’sinde %30’luk bir artışa neden olmuştur; diğer yandan, midazolamm metabolik AUC(o-sons) oranı (1-hidroksi-midazolam/midazolam) ve terminal tı/2 değeri etkilenmemiştir. Bu durum, midazolama artmış maruziyetin, her iki ilaç aynı anda alındığında everolimusun gastrointestinal sistem üzerindeki etkilerinden kaynaklandığına işaret etmektedir.

Aşılar :

Aşılara verilen immün yanıt etkilenebilir ve bu nedenle AFINITOR ile yapılan tedavi sırasında aşılamanın etkisi azalabilir. AFINITOR ile yapılan tedavi sırasında canlı aşıların kullanılmasından kaçınılmalıdır. Canlı aşılara örnekler: burun içi grip, kızamık, kabakulak, kızamıkçık, oral polio, BCG, sarı humma, su çiçeği ve TY21a tifo aşıları.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

AFINITOR Hamilelik ve emzirme uyarıları

Eğer hamile ya da emzirme dönemindeyseniz AFINITOR ilacı hakkında gebelik ve laktasyon bölümünü mutlaka okuyun.